食管癌藥物治療研究概述及臨床藥學監護

馮立寧，武智聰(綜述)，蘇喜改，焦 玲(審校)(河北省石家莊市第一醫院藥學部臨床藥學室，河北 石家莊 050011)

·綜述·

食管癌藥物治療研究概述及臨床藥學監護

馮立寧，武智聰(綜述)，蘇喜改，焦 玲(審校)
(河北省石家莊市第一醫院藥學部臨床藥學室，河北 石家莊 050011)

食管腫瘤；藥物療法；綜述文獻

作為全球惡性腫瘤發病率第5位、病死率第4位的食管癌，在我國的發病及病死例數則占了世界一半以上，根據最新的《2012中國腫瘤登記年報》顯示，癌癥也呈現地域化特點，其中食管癌在河北、河南中原地區高發，太行山區是全國食管癌發病率、病死率最高的2個主要集中地區之一。而在食管癌組織學類型上，相比歐美國家50%以上的腺癌，我國則有超過80%食管癌患者為鱗狀細胞癌[1]。面對越來越多種類的化療藥物，選擇準確合理的治療方案并進行有效的藥學監護成為當前研究的熱門，因此本文就食管癌藥物治療研究進展及相關的臨床藥學監護綜述如下。

1 食管癌藥物治療研究進展

臨床應用手術、化療及放療等相結合的綜合治療模式治療食管癌基本上已經成為共識，NCCN指南推薦的綜合治療模式為術前行新輔助放化療，再手術，針對手術后有高危因素患者可再行術后輔助治療，針對不能手術者可行根治性放化療[2]。根據我國食管癌規范化診治指南，將食管癌化療分為姑息性化療、新輔助化療、輔助化療。現分別對其進行綜述。

1.1 姑息性化療：多數食管癌患者診斷時已是晚期，且常出現吞咽困難、疼痛、貧血、體質量下降等軀體癥狀及焦慮、抑郁等心理精神問題。因此，對于可耐受的患者，化療在食管癌的綜合治療中占有重要地位，其作為姑息性措施，可以緩解臨床癥狀，提高患者生存質量，延長生存期。

為了觀察姑息性化療在治療晚期食管癌方面的臨床療效，對照組采用順鉑單藥化療，觀察組采用順鉑聯合5-氟尿嘧啶化療，結果顯示經治療后觀察組有效率高于對照組[3]。表明單藥有效率相對較低，但也相對不良反應較小。根據國內外指南推薦常以順鉑為基礎聯合用藥。趙玉林等[4]對常用一線聯合化療方案進行了總結，順鉑聯合紫杉醇，此方案不良反應較小，大多數患者能夠耐受；聯合吉西他濱方案結果分析表明其治療鱗癌效果好于腺癌且不良反應較小；此外，尚有一些不含順鉑的聯合化療方案，但數據顯示順鉑仍然是治療晚期食管癌化療方案中首選的基礎聯合用藥。

一線化療后疾病進展一般狀況良好的患者仍需要接受二線治療。劉晨暉等[5]對食管癌的二線化療方案進行總結，指出二線化療的方案選擇應更為慎重，用藥以單藥為主如吉西他濱、奧沙利鉑、伊立替康、多西紫杉醇，不推薦不良反應較大的聯合化療。

1.2 新輔助化療(術前)：孟凡路等[6]和田永京[7]研究顯示，與單純手術比較，食管癌術前行新輔助化療能明顯提高手術根治性切除率，可以延長患者術后生存期和提高患者生存質量。同時研究[8]表明中晚期食管癌術前新輔助化療結合手術治療能顯著提高老年患者根治性手術切除率。對于術前新輔助放化療，一項研究[9]表明，多西他賽、順鉑、氟尿嘧啶耐受性相對較好，且治療總有效率高。

1.3 輔助化療(術后)：術后輔助化療是食管癌綜合治療的重要組成部分。黃偉釗等[10]通過Meta分析評價術后輔助化療在局部晚期食管癌治療中的價值，結果表明食管癌根治術后患者行輔助化療能改善患者術后3年生存率。

1.4 靶向治療藥物：靶向藥物主要的靶點有表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor,EGFR)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)等。

作用于EGFR靶點代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼等，其作用機制為小分子化合物競爭ATP，阻止EGFR的磷酸化及下游信號反應；此外，還有西妥昔單抗，其作用機制為單克隆抗體與EGFR胞外段結構域結合，競爭拮抗自身配體，從而阻止EGFR活化。作用于VEGFR靶點代表藥物為索拉非尼、舒尼替尼，其作用機制為小分子化合物與VEGFR特異性結合，阻止自身配體的結合，從而抑制腫瘤血管生成[11]。作用于VEGF靶點代表藥物為貝伐單抗，Shah等[12]通過選取先前未治療的轉移性胃食管腺癌患者，評價多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶改良方案聯合貝伐單抗治療晚期胃食管癌的療效和安全性，結果表明聯合貝伐單抗治療晚期胃食管腺癌療效明顯，可耐受。

1.5 其他：除化療藥物外，中藥也可作為輔助治療藥物對患者進行治療，如使用清熱解毒、養陰生津、活血化瘀、扶正固本等類中藥一方面可以提高放療的敏感性，另一方面還可以減輕由于放化療對患者機體所產生的損傷，從而更大地提升患者生存質量[13]。

2 食管癌臨床藥學監護

隨著醫院藥學的發展，臨床藥學工作也在不斷深入與普及，針對腫瘤患者，由于抗腫瘤藥物不僅可以殺滅腫瘤細胞還可損害正常細胞，導致不良反應發生，阻礙臨床療效，因此其臨床藥學監護就更為重要。臨床藥師應針對食管癌的發病特征，掌握抗食管癌藥物常見的不良反應及防治措施；協助醫生針對患者選擇個體化的化療方案；跟蹤觀察并盡力減小藥物不良反應的發生；同時做好對患者的用藥教育以及主治醫生和護理人員的相關藥物指導。

2.1 參與治療方案的制定：化療藥物種類繁雜、化療方案眾多，針對不同的食管癌患者要制定個體化治療方案，如選擇不同的化療方案，選擇不同的使用劑量。這就相應的要求我們臨床藥師應全面地掌握藥物相關內容如藥理藥效、配伍禁忌、用法用量等，才能更好地協助臨床合理用藥。

食管癌是常見的消化道腫瘤，化療方案中多含有鉑類藥物，如順鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶方案，因順鉑的消化道毒性很大，食管癌患者多不能耐受。臨床藥師建議將順鉑換成奈達鉑，奈達鉑的抗癌作用機制與順鉑相同，均通過抑制腫瘤細胞DNA復制從而產生抗腫瘤活性。藥效學研究[14]顯示，奈達鉑治療效果與順鉑相近，對多種腫瘤細胞株有效且對部分耐順鉑的細胞株有抑制作用，對比之前含有順鉑的化療方案腎毒性和消化道不良反應較低，引起的胃腸道反應包括惡心、嘔吐、食欲減退等發生率也均有明顯降低，相對于食管癌患者表現出較好的耐受性。

2.2 化療藥物使用的監測：①化療藥物儲存監測，很大一部分藥物需遮光、密閉、于陰涼處保存，配置后的藥物應及時使用。②化療藥物配制濃度的監測，臨床藥師應給護士提供正確的化療藥物配置濃度與溶媒溶解稀釋使用方法。③化療藥物給藥順序監測，指導護士合理安排化療藥物輸注次序，建議先用周期非特異性藥物，后用周期特異性藥物；使用非順序依賴性化療藥物時，靜脈尚未損傷，藥物對靜脈引起的不良反應較小，應先用對組織刺激性較強的藥物，后用刺激性小的藥物[15]。④控制化療藥物輸注時間，提醒護理人員紫杉醇、奈達鉑的輸注時間要求不低于60min。

2.3 針對患者的用藥教育：希波克拉底曾說過能治療病痛的兩大武器分別為藥物與語言，臨床藥師應根據患者的病情及時開展用藥教育，尤其是對于癌癥患者，相互之間的語言交流的是不可或缺的。

食管癌其典型癥狀為進行性咽下困難，先是難咽干的食物，繼而是半流質食物，最后水和唾液也不能咽下，臨床藥師對能夠進食的患者應教育其選擇高蛋白、高熱量、富含維生素且較好下咽的飲食以補充營養，針對不能進食的患者應告知其輸注營養素的重要性，使患者保證機體處于良好狀態，堅持完成化療的全部療程。

腫瘤患者是特殊的人群，為了提高患者的用藥依從性，臨床藥師應根據食管癌患者的相應病情特點進行用藥教育，讓患者及時了解化療的特殊性并積極配合治療，以期更大限度地提升患者的治愈指數與生存質量。選定化療方案后，為避免患者產生緊張情緒，一些用藥現象應提前告知患者，如表柔比星、柔紅霉素用藥后1～2d可出現尿液紅染，服用鉍劑后會出現黑便[16]；由于化療藥物多具有強刺激性及細胞毒性，靜脈滴注時如漏出血管外易造成疼痛且可能造成組織壞死，因此多選用中心靜脈方式輸入，臨床藥師對患者從藥物作用的角度進行講解后，患者多會打消疑惑、顧慮，更易于接受中心靜脈置管的方式，告知患者在靜注過程中不得隨意調控滴速，以防止藥物不良反應的出現，同時注射部位如有疼痛、滲出等異常情況時，要及時通知醫護人員。臨床藥師應詳盡告知患者化療藥物可能帶來的不良反應如血象下降、肢體麻木、腹瀉便秘等，使患者能夠正確對待；告知患者化療藥物對機體免疫系統與血液系統的不良影響作用，會導致機體抵抗力顯著下降，應注意盡量避免感染，按時復查。

2.4 化療藥物不良反應的防治：抗腫瘤藥物的常見不良反應包括全身反應和局部反應，全身反應表現為血液系統、心臟系統、消化系統、呼吸系統毒性以及神經毒性、變態反應等，常見的不良反應有骨髓抑制、心律失常、惡心嘔吐、腹瀉便秘、急性呼吸衰竭、肝腎損害等；局部反應主要表現為給藥部位靜脈炎等。

針對長春新堿、絲裂霉素等具有骨髓抑制作用的抗腫瘤藥物，應多注意觀察血象變化，注射重組人粒細胞刺激因子等相應對癥治療，并告知患者下一次化療周期前檢查血液指標必須達標。針對阿霉素、柔紅霉素等具有心臟毒性的抗腫瘤藥物，可延長阿霉素滴注時間，輔以洋地黃、利尿劑治療，并注意低鹽飲食、保證休眠等。針對如順鉑、甲氨蝶呤等產生腎損害的化療藥物，為減輕腎臟損害可通過給予利尿劑增加尿量降低腎小管中藥物濃度。針對環磷酰胺、氟脲嘧啶等產生肝損害的抗腫瘤藥物，可給予護肝藥物，同時應密切監測患者肝功能，嚴重肝損傷患者應停止化療并進行排毒保肝治療[14,16]。

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(本文編輯：劉斯靜)

2013-09-16；

2013-12-27

河北省醫學科學研究課題(20130296)

馮立寧(1973-)，女，河北石家莊人，河北省石家莊市第一醫院主管藥師，理學學士，從事臨床藥學研究。

R735.1

A

1007-3205(2014)06-0742-03

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.06.048