P53基因治療藥動(dòng)靜脈給藥治療原發(fā)性肝癌的療效比較

崔守章 史守良 陶紅 張麗 陳寶明

原發(fā)性肝癌是僅次于胃癌及食管癌之后的惡性腫瘤(男性)，不僅發(fā)病隱匿，而且治療的效果不理想，病死率較高。由于手術(shù)對(duì)腫瘤的切除率較低且容易導(dǎo)致腫瘤擴(kuò)散，因此非手術(shù)治療，尤其是經(jīng)皮動(dòng)脈栓塞化療，越來(lái)越多的應(yīng)用到原發(fā)性肝癌的治療中［1］。經(jīng)皮動(dòng)脈注射化療加重組人P53腺病毒注射液(今又生，深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司生產(chǎn))可通過(guò)介入法經(jīng)股動(dòng)脈插管至腫瘤供血?jiǎng)用}，并將化療藥與重組人P53腺病毒注射液注入腫瘤供血?jiǎng)用}，達(dá)到直接靶向的殺死腫瘤細(xì)胞的目的。研究表明，大多數(shù)的腫瘤均會(huì)發(fā)生P53的突變，同時(shí)機(jī)體會(huì)對(duì)突變的P53產(chǎn)生血清P53抗體［2］，以上均表明P53的正常表達(dá)對(duì)于腫瘤的治療和預(yù)后有很重要的作用。重組人P53腺病毒注射液是專門針對(duì)P53的一種腫瘤基因治療藥物，可以特異的替換異常的P53基因［3］。因此本文就兩種給藥治療原發(fā)性肝癌的效果進(jìn)行研究，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料60例原發(fā)性肝癌患者均為本院收治并通過(guò)病理組織學(xué)確診，其中男38例，女22例;年齡24～63歲，平均年齡(45±13)歲;Child-Pugh A級(jí)41例，Child-Pugh B級(jí)19例。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)所有的患者均無(wú)肝癌肺部轉(zhuǎn)移病灶;(2)未經(jīng)過(guò)肝動(dòng)脈栓塞化療(TACE)治療;(3)具有臨床易于觀察和注射用藥的可測(cè)量病灶;(4)血液白細(xì)胞≥3 000×106/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1×109/L、血小板≥50×109/L;(5)CT證實(shí)肝內(nèi)腫瘤個(gè)數(shù)＜5個(gè)，腫瘤占據(jù)率＜50%;(6)未施行過(guò)放療和任何生物治療，且末次放化療間歇期≥12周。將60例患者依據(jù)年齡、性別比、病情隨機(jī)分為動(dòng)脈組和靜脈組，每組30例。2組一般資料有可比性。

1.2 方法 靜脈組:靜脈給予速溶表柔比星+重組人P53腺病毒注射液滴注艾迪;動(dòng)脈組:動(dòng)脈給予速溶表柔比星+重組人P53腺病毒注射液注射艾迪。具體的用藥方案分為三個(gè)程序(動(dòng)脈栓塞，靜脈滴注和鞏固治療):動(dòng)脈栓塞—重組人P53腺病毒注射液2支與適量碘油［碘油(依照病灶大小約總量5～20 ml)］和速溶表柔比星40～80 mg分別制成混懸劑栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，并聯(lián)合艾迪注射液動(dòng)脈灌注治療;靜脈滴注鞏固治療—血清中抗5型腺病毒抗體水平上升，臨床觀察有效病例，1個(gè)月后動(dòng)靜脈各追加重組人P53腺病毒注射液2支，DSA造影仍有腫瘤染色者繼續(xù)栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，染色不明顯者以灌注為主。依療效追加1～2次。重組人P53腺病毒注射液2支溶于0.9%氯化鈉溶液100 ml中，0.5 h靜脈滴注。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)(1)在行動(dòng)脈治療后3個(gè)月、6個(gè)月、1年后的腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白(AFP)和癌胚抗原(CEA)的水平;(2)肝功能指標(biāo):天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)/ALT;(3)采用胸部X線平片判斷是否有肺部轉(zhuǎn)移;(4)采用CT觀察肝內(nèi)腫瘤個(gè)數(shù)及大小;(5)分析行動(dòng)脈注射后3個(gè)月、6個(gè)月、1年后的Child-Pugh評(píng)分情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組腫瘤標(biāo)志物情況2組在用藥后3個(gè)月的指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);行動(dòng)脈注射后6個(gè)月聯(lián)合組的AFP和CEA好于靜脈組(P＜0.05);行動(dòng)脈注射后1年聯(lián)合組的AFP和CEA也好于靜脈組(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組腫瘤標(biāo)志物水平比較n=30，ng/ml，±s

表1 2組腫瘤標(biāo)志物水平比較n=30，ng/ml，±s

注:與靜脈組比較，*P＜0.05，#P＜0.01

靜脈組 動(dòng)脈組時(shí)間AFPCEA用藥后3個(gè)月AFPCEA 596±19928±11672±23828±11用藥后6個(gè)月363±9823±5235±68*15±6*用藥后1年217±6216±5112±33＊＊11±4*

2.2 2組肝功能改善情況2組在動(dòng)脈注入后3個(gè)月的肝比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);動(dòng)脈注入后6個(gè)月，動(dòng)脈組的AST/ALT和GGT/ALT均好于靜脈組(P＜0.05);動(dòng)脈注入后1年，動(dòng)脈組的AST/ALT、GGT/ALT及Child-Pugh評(píng)分好于靜脈組(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組肝功能的改善情況n=100，±s

表2 2組肝功能的改善情況n=100，±s

注:與靜脈組比較，*P＜0.05，#P＜0.01

組別AST/ALTGGT/ALTChild-Pugh評(píng)分靜脈組靜脈滴注后3個(gè)月2.7±1.62.8±1.912.5±4.6靜脈滴注后6個(gè)月2.4±0.62.9±1.39.4±1.2靜脈滴注后1年1.9±0.72.2±0.68.3±0.9動(dòng)脈組動(dòng)脈注入后3個(gè)月2.9±1.33.2±2.111.3±3.4動(dòng)脈注入后6個(gè)月1.6±0.7*2.2±1.2*8.7±1.5動(dòng)脈注入后1年1.1±0.6*1.2±0.8＊＊7.2±0.6*

2.3 肝內(nèi)腫瘤個(gè)數(shù)及大小情況 所有患者在這3個(gè)觀察點(diǎn)的肝內(nèi)腫瘤個(gè)數(shù)均≤5個(gè);其中行TACE后1年聯(lián)合組的腫瘤個(gè)數(shù)和腫瘤大小均好于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組肝內(nèi)腫瘤個(gè)數(shù)及大小情況

3 討論

經(jīng)皮動(dòng)脈給藥化療是目前治療原發(fā)性肝癌非手術(shù)方法的首選［4］，其可通過(guò)介入法經(jīng)股動(dòng)脈插管至腫瘤供血?jiǎng)用}，并將預(yù)先配置的化療藥物與碘油及其他藥物的混懸劑栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，達(dá)到直接靶向的殺死腫瘤細(xì)胞的目的。研究表明，各種癌癥均會(huì)檢測(cè)到P53抗體，主要是因?yàn)榇蠖鄶?shù)的癌癥會(huì)伴有機(jī)體P53基因的突變進(jìn)而引發(fā)機(jī)體免疫，而P53本身是一種抑癌基因，突變時(shí)會(huì)導(dǎo)致其失去抑癌作用甚至?xí)龠M(jìn)癌變，因此以P53可作為治療原發(fā)性肝癌的一個(gè)切入點(diǎn)［5］。

本文研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈組和靜脈組在給藥后3個(gè)月內(nèi)的觀察指標(biāo)均沒(méi)有差異，而在給藥后6個(gè)月、1年出現(xiàn)了差異，表明動(dòng)脈用藥后期增強(qiáng)重組人P53腺病毒注射液的效果，可能的原因是動(dòng)脈給藥直接進(jìn)入腫瘤藥物濃度高于靜脈滴注組［6］。為了更好的評(píng)價(jià)治療的效果，本文采用了很多敏感指標(biāo)，如AFP、CEA用來(lái)評(píng)價(jià)腫瘤的治療［7］，可較好的用來(lái)診斷和評(píng)價(jià)腫瘤的預(yù)后;采用AST/ALT和GGT/ALT來(lái)評(píng)價(jià)肝功能情況［8］，比單純的AST、ALT水平更有說(shuō)服力;采用CT和DR檢查來(lái)判斷腫瘤的大小、數(shù)量以及肺部的轉(zhuǎn)移情況，能夠較好的進(jìn)行監(jiān)測(cè)病灶大小應(yīng)該無(wú)差異，生存質(zhì)量提高，要有這方面的數(shù)據(jù)。由于本文的納入病例均為原發(fā)性肝癌且預(yù)存活期在半年以上，因此能夠?qū)τ盟幒蟮闹委熜ЧM(jìn)行長(zhǎng)期的檢測(cè)。由于均為原發(fā)性肝癌，故AST/ALT＞1，同時(shí)肝管的阻塞導(dǎo)致GGT分泌的增多，因此GGT/ALT要高于AST/ALT＞1水平。

綜上所述，采用表柔比星+重組人P53腺病毒注射液治療原發(fā)性肝癌，動(dòng)脈注入給藥效果較高，可增強(qiáng)P53基因治療的效果，值得在臨床上推廣。

1 賈英杰，李小江，張麗麗，等.中醫(yī)藥結(jié)合血管內(nèi)介入治療原發(fā)性肝癌的臨床研究進(jìn)展.天津中醫(yī)藥，2011，28:87-88.

2 張英平，田曉林，潘肅.血清P53抗體與原發(fā)性肝癌臨床特征的關(guān)系.中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2008，12:87-88.

3 劉蓉蓉，姬長(zhǎng)友，陳繼川.重組人p53腺病毒注射液(重組人P53腺病毒注射液)聯(lián)合放療治療復(fù)發(fā)性鼻咽癌療效觀察.山東大學(xué)耳鼻喉眼學(xué)報(bào)，2010，24:13-16.

4 田敏，吳窮.P53基因在原發(fā)性肝癌中的研究進(jìn)展.中華全科醫(yī)學(xué)，2012，10:1445.

5 王巍，林耀東，陳澤程，等.定量檢測(cè)血清p53抗體預(yù)測(cè)晚期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后.實(shí)用腫瘤雜志，2011，26:46-49.

6 唐斕，曾凡波，吳明琿，等.艾迪注射液對(duì)荷H22瘤小鼠免疫作用的影響.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2006，25:104-106.

7 鄭素潔.血清AFP聯(lián)合CEA、CA19-9檢測(cè)在原發(fā)性肝癌診斷中的臨床評(píng)價(jià).中國(guó)療養(yǎng)醫(yī)學(xué)，2011，20:746.

8 楊建功，錢健幫，何小峰，等.血清谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平與谷氨酰轉(zhuǎn)移酶/ALT和AST/ALT比值聯(lián)合分析對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷價(jià)值研究.中國(guó)醫(yī)藥，2010，5:328-329.