磷酸西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療新診斷2型糖尿病臨床觀察

張秀芳 楊秀紅 董陸玲

近年2型糖尿病(T2DM)患病率逐年升高，糖尿病及其并發(fā)癥對(duì)患者生命健康和生活質(zhì)量造成巨大威脅，T2DM的治療目標(biāo)是減少糖尿病腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病足等微血管和高血壓、冠心病腦血管病等大血管并發(fā)癥，早期控制血糖同時(shí)有效的減輕體重可延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，提高患者的生活質(zhì)量。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑磷酸西格列汀是一種新型的降糖藥物，能夠抑制胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的分解，通過影響胰腺中的β細(xì)胞和α細(xì)胞來調(diào)節(jié)葡萄糖水平。我們應(yīng)用磷酸西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療新診斷40例糖尿病患者，為期12周療效觀察，探討其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料2013年6月至2014年6月在我院治療的初診T2DM患者80例，符合1999年WHO糖尿病診斷和分型標(biāo)準(zhǔn);初次確診2型糖尿病;谷氨酸脫羧酶抗體和胰島細(xì)胞自身抗體均陰性;排除感染、糖尿病酮癥酸中毒及高滲等急慢性并發(fā)癥，無心、腎、肝臟、胰腺疾病;入選前未接受任何糖尿病藥物治療。采用隨機(jī)對(duì)照表將患者隨機(jī)單盲分為治療組和對(duì)照組，每組40例。磷酸西格列汀聯(lián)合二甲雙胍組為治療組，單獨(dú)服用二甲雙胍組為對(duì)照組，治療組中，男26例，女14例;年齡(45±16)歲。對(duì)照組中，男28例，女12例;年齡(44±17)歲。2組一資料有均衡性。

1.2 研究方法 所有患者給予正規(guī)的糖尿病飲食;進(jìn)行健康教育及適當(dāng)運(yùn)動(dòng)鍛煉;口服二甲雙胍(格華止、施貴寶公司生產(chǎn))500 mg，3次/d;治療組給予磷酸西格列汀(默克公司)100 mg，1次/d(口服)，療程共12周。采用強(qiáng)生血糖儀行末梢血糖監(jiān)測(cè)(早空腹、三餐后及睡前)記錄監(jiān)測(cè)結(jié)果，每周測(cè)量體重，每月門診復(fù)診。采取外周靜脈血用于血液生化指標(biāo)的檢測(cè);糖化血紅蛋白(HbA1c)應(yīng)用BIO-RAD Variant高壓液相自動(dòng)測(cè)定儀測(cè)定。血清胰島素(FINS)測(cè)定，應(yīng)用ELISA，Bayer試劑盒，ACS180化學(xué)發(fā)光儀。2組均有發(fā)生惡心、嘔吐或腹瀉，通常輕度且為一過性，未中斷治療;治療過程中2組均未見低血糖發(fā)生。

1.3 測(cè)定指標(biāo) 治療前后測(cè)定身高、體重、腰圍(WC)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、胰島素(FINs)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)及總膽固醇(TC)，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)=體重/身高2;激素穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×FINs/22.5;胰島 β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)=20×FINs/(FPG-3.5)。

2 結(jié)果

患者經(jīng)過12周治療后，F(xiàn)PG、2hPG、HOMA-IR、TC、TG、WC及BMI水平下降(P＜0.05)，F(xiàn)INs及HOMA-β 升高(P＜0.05)。治療組FPG、2hPG、HOMA-IR、TC、TG、WC及BMI水平下降及FINs及HOMA-β升高較對(duì)照組更加明顯(P＜0.05)。見表1。

3 討論

2型糖尿病受到多種遺傳和環(huán)境因素相互作用，胰島素抵抗、胰島素分泌功能障礙、胰升糖素分泌增加及β細(xì)胞體積減少是糖代謝異常及2型糖尿病發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［1］。2型糖尿病患者不僅有β細(xì)胞功能喪失，其腸促胰素效應(yīng)也顯著降低，導(dǎo)致GLP-1分泌水平顯著下降，餐后胰島素釋放延遲和減少，進(jìn)而血糖水平升高［2］。GLP-1和GIP(葡萄糖依賴促島素多肽)等腸促胰素是一類在食物營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)刺激下，由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞合成分泌的激素，具有葡萄糖依賴性并且通過促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素，其中GLP-1還能夠抑制胰高血糖素的釋放，降低餐后肝糖輸出，同時(shí)，GLP-1還可促進(jìn)β細(xì)胞增殖、抑制β細(xì)胞凋亡，增加胰島素合成、改善β細(xì)胞功能，從而延緩甚至逆轉(zhuǎn)T2DM病程的進(jìn)展［3］。但由于組織中存在一種跨膜絲氨酸蛋白酶—DPP-4，含有766個(gè)氨基酸，在腸道中高表達(dá)，天然GLP-1可被DPP-4剪切為截?cái)嗟腉LP-1，使其喪失生物學(xué)活性，在DPP-4的作用下，處于循環(huán)中的GLP-1半衰期只有1～2 min，無法起到有效降糖的作用，DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4活性，延長(zhǎng)GLP-1的生理活性持續(xù)時(shí)間，進(jìn)而達(dá)到穩(wěn)定血糖的目的。因此從降糖機(jī)制看DPP-4抑制劑與GLP-1類似物的降糖機(jī)制類似，在促進(jìn)胰島素分泌同時(shí)具有抑制胰高血糖素的作用，降低肝糖輸出，還具有抑制食欲，延緩胃排空等多種有益于降糖的機(jī)制［4］。DPP-4抑制劑的胰腺外作用包括改善胰島素敏感性;減少空腹?fàn)顟B(tài)脂解作用及減少脂肪組織軟脂酸流出，進(jìn)餐后脂肪動(dòng)員增加并在骨骼肌中消耗同時(shí)減少空腹?fàn)顟B(tài)下脂解作用［5，6］，可降低血壓［7］;并在一定程度上改善2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能［8］。總之，DPP-4抑制劑通過延長(zhǎng)內(nèi)源性活性腸促胰素作用，同時(shí)改善α及β細(xì)胞功能紊亂，糾正胰島素與胰升糖素比例失調(diào)接近生理的血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，維持血糖相對(duì)平穩(wěn)。

表1 2組治療前后指標(biāo)比較n=40，±s

表1 2組治療前后指標(biāo)比較n=40，±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對(duì)照組比較，#P＜0.05

組別FPG(mmol/L)2 hPG(mmol/L)FINs(μU/ml)HOMA-IRHOMA-βBMI(kg/m2)WC(cm)HbA1c(%)TC(mmol/L)TG(mmol/L)對(duì)照組治療前11.58±1.1912.9±1.98.7±2.64.39±0.222.30±0.3225.4±2.487±1.1710.11±1.106.88±2.165.51±1.13治療后7.15±1.18*9.3±1.8*10.6±1.1*3.40±0.43*4.56±0.21*24.5±1.8*85±0.94*9.08±1.02*5.94±0.76*2.73±0.12*治療組治療前11.67±1.1112.6±1.99.0±2.34.38±0.392.29±0.4225.3±2.488±1.0910.01±1.286.89±1.965.62±1.19治療后6.14±0.29*#8.0±1.6*#11.7±1.1*#3.09±0.32*#6.89±0.23*#23.4±1.0*#86±0.16*#8.10±1.32*#3.75±0.12*#1.69±0.21*#

DPP-4抑制劑的不良反應(yīng)有上呼吸道感染、鼻咽炎頭心、腹痛、腹瀉等，少數(shù)還可以有血管性水腫、蕁麻疹、皮膚和炎等過敏性反應(yīng)，肝酶升高、尿路感染、咳嗽、呼吸困難、乏力以血糖發(fā)及胰腺炎等也有報(bào)道［9］。DPP-4抑制劑單藥或與其他降糖藥聯(lián)合使用時(shí)，一般耐受性良好，不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)，而低血糖的發(fā)生率相對(duì)較少［10］。DPP-4抑制劑并不引起體重增加，甚至可以減輕體重［11］。

二甲雙胍為雙胍類降血糖藥物，能降低T2DM患者的空腹血糖及餐后血糖，使糖化血紅蛋白下降，可增加周圍組織對(duì)胰島素的敏感性，增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用，抑制肝糖原異生，降低肝糖輸出，抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖，抑制膽固醇的生物合成和貯存，降低血TG及TC水平。

本研究80例患者應(yīng)用二甲雙胍治療12周后FPG、2 hPG、HbA1c、BMI降低，胰島素敏感性增高，同時(shí)血TC及TG下降。而聯(lián)合磷酸西格列汀治療組FPG、HbA1c、BMI、血脂下降及胰島素敏感性增高更明顯。在聯(lián)合治療方面，DPP-4抑制與二甲雙胍在治療機(jī)制上互補(bǔ)，對(duì)于GLP-1的調(diào)控又具有協(xié)同作用;而且顯示出良好的安全性和耐受性。

磷酸西格列汀聯(lián)合二甲雙胍組較二甲雙胍組能更好地改善患者的血糖譜，并降低HbAlc，而且能增加胰島素敏感性，降低過高的胰島素，改善胰島素抵抗，從而進(jìn)一步延緩胰島素抵抗所致的心、腦血管等病變;同時(shí)每天1次給藥，與進(jìn)餐時(shí)間并無嚴(yán)格要求，避免以往糖尿病藥物治療發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。DPP-4抑制劑通過延長(zhǎng)內(nèi)源性活性腸促胰素作用，同時(shí)改善α及β細(xì)胞功能紊亂，糾正胰島素與胰升糖素比例失調(diào)接近生理的血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，維持血糖相對(duì)平穩(wěn);DPP-4的胰腺外作用包括改善胰島素敏感性及對(duì)血脂的調(diào)控，降低空腹?fàn)顟B(tài)下脂肪分解，減少脂毒性。DPP-4抑制劑以其在T2DM治療中優(yōu)良的降糖效果、安全性和其他有益作用，特別是對(duì)β細(xì)胞功能的改善作用，使其成為糖尿病治療領(lǐng)域新的里程碑，西格列汀對(duì)于提高患者生活質(zhì)量、減少家庭及社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)均起到積極作用，為糖尿病治療提供了新的理想的選擇。

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