透明質酸鈉凝膠預防宮腔粘連術后復發的臨床研究

張彭英 趙雙英 馬仁光 劉玲玲 劉娜 常曉欽

宮腔粘連(intrauterine adhesions)系指子宮腔、子宮峽部及子宮頸管因宮腔手術操作或因放射線、感染等原因造成的腔壁相互粘連，臨床可表現閉經、月經過少、腹痛、不孕或流產。早在19世紀末，人們已經認識到宮腔粘連能引起繼發性閉經，Joseph Asherman 1948年首次詳細描述了29例宮腔粘連患者，后來人們把這種疾病稱為“Asherman syndrome”［1］。宮腔粘連的診斷主要依靠病史與宮腔鏡檢查，宮腔鏡可以明確粘連的部位、范圍與性質，可以定位取子宮內膜活檢，是診斷宮腔粘連的金標準。可以同時進行宮腔鏡下分離術(transcervical resection of adhesion，TCRA)，TCRA是直視下利用水流、剪刀、電針、激光等，有針對性地分離或切除宮腔粘連，使患者術后恢復正常月經周期，提高妊娠率，目前已成為治療宮腔粘連的標準方法。但術后復發目前仍然是一難題。本文對辛集市第二醫院和辛集市第一醫院就診的宮腔粘連患者術后宮腔放置透明質酸鈉凝膠的臨床效果進行研究，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年1月至2013年1月來經宮腔鏡檢查確診為宮腔粘連的患者60例，在宮腔鏡下行宮腔粘連分離術，根據隨機數字表法隨機分為研究組和對照組，每組30例。2組患者年齡、孕次、產次、宮腔操作史、粘連程度比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 2組患者的一般資料n=30

1.2 術前準備 月經干凈后3～7 d，檢查血常規、尿常規、肝腎功能、凝血功能、白帶常規等。術前禁食水4 h，自行排空膀胱(無需留置尿管)。

1.3 手術方法 術前2 h陰道后穹窿置入米索前列醇200 μg軟化宮頸。采用SDJB83-47型宮腔鏡，采用5%葡萄糖為膨宮介質，壓力80～180 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。患者采用膀胱截石位，常規會陰陰道消毒，鋪無菌巾、單，使用芬太尼靜脈麻醉。建立靜脈液路，麻醉效果達到后，窺器打開陰道，鉗夾宮頸，順序擴張宮頸管，電切鏡下進行宮腔粘連分離術，必要時采用B超監護。術中膜狀疏松粘連使用鏡頭分離即可達到效果，纖維狀粘連可用微型剪刀或針狀電極逐步銳性或鈍性分離，肌性粘連可用環形電極電切分離，分離至宮腔形態結構基本正常，暴露兩側宮角部或見到輸卵管開口，注意盡可能保護原有的子宮內膜。

1.4 宮腔粘連的分類 參考國內外文獻，按照粘連累及的宮腔范圍和粘連程度及性質分為:輕度粘連:累及宮腔面積＜1/4，粘連菲薄或纖細，輸卵管開口和宮腔上端清晰可見或病變很輕;中度粘連:累及1/4～3/4宮腔，僅粘連形成，無宮壁粘連，輸卵管開口和宮腔上端部分閉鎖;重度粘連:累及宮腔＞3/4，宮壁粘著或粘連帶肥厚，輸卵管開口和宮腔上端閉鎖［2］。

1.5 術后處理 對照組術后宮腔放置宮內節育器(IUD)。研究組術后立即宮腔注入透明質酸鈉凝膠3 ml并堵塞外口5 min使凝膠充分形成，術后第5天宮腔再次注入透明質酸鈉凝膠3 ml。(醫用透明質酸鈉凝膠，上海建華精細生物制品有限公司生產)。2組術后均使用人工周期月經，補佳樂5 mg，25 d，第16天加用甲羥醋酸孕酮10 mg。連用3周期后，復查宮腔鏡。

1.6 療效評價 術后3個月復查宮腔鏡，觀察宮腔內形態，內膜及再粘連情況，并再次鏡下進行分度。與術前相比，無再次粘連為顯效，分度減低則為有效，無改善者為無效。

1.7 統計學分析 應用SPSS17.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05差異為有統計學意義。

2 結果

術后3個月宮腔鏡二次探查，發現研究組有5例再次粘連，其中輕度粘連4例，中度1例，共顯效25例，有效5例。對照組有12例再次粘連，其中輕度粘連6例，中度4例，重度2例，共顯效18例，有效10例，無效2例。2組比較差異有統計學意義(χ2=29.08，P＜0.01)。見表2。

表2 2組宮腔粘連分離術后效果比較n=30，例(%)

3 討論

宮腔粘連的發病原因主要為創傷與感染損傷了基底層，根據子宮腔的結構，子宮內膜一般不會發生粘連。近年隨著人工流產和藥物流產率的增加，此病發病率愈來愈高。此外還有其他宮腔操作如刮宮術，息肉電切，黏膜下肌瘤切除，子宮縱隔切除以及結核等。宮腔粘連可造成月經紊亂，痛經，不育等嚴重后果。隨著宮腔檢查手段和手術技術的進步，會有更多報道，但是這也不能代表其真實發病率［3］。最新一篇美國出版的來自非洲尼日利亞首都阿布賈的報道，總結了1999年到2004年間共72例宮腔粘連。發生率1.73%，平均年齡(30±5)歲，產次0～1次的占81.9%，未產婦多發，月經異常90.3%，中等教育水平68%，普遍易感因素為刮宮史和流產史，宮腔粘連與低教育水平、低產次相關，建議增高全國教育水平，減少貧窮，進行全國范圍的人工流產負壓吸引技術再培訓［4］。2007年的一篇文章也顯示出相同特征［5］，67.7%的宮腔粘連患者有人工流產史。

在宮腔鏡應用于臨床之前，子宮輸卵管造影是診斷宮腔形態異常的傳統方法，能同時顯示輸卵管情況，當輸卵管阻塞程度較重或宮腔粘連較重時，子宮輸卵管造影受到限制。與宮腔鏡對比，子宮輸卵管造影診斷宮腔粘連的敏感性為57%～81%，特異性為80%，陽性預測值50%，較高的假陽性率≤38%是限制因素［3］。陰道超聲是廉價、非侵入性、合理的輔助診斷手段，但有研究發現單用陰道超聲與陰道超聲造影及宮腔鏡相比價值不大，報道中19例患者中僅發現10例異常，敏感性52%，特異性11%［6］。

隨著宮腔鏡在臨床的使用，宮腔鏡檢查和鏡下宮腔粘連分離術已經成為宮腔粘連診斷和治療的主要方法，但術后復發是困擾臨床研究的難點。宮腔粘連分離術后，宮腔內膜的修復需要一定時間。正常情況下，宮腔的前后壁是相互接觸合攏的，只要有完好的子宮內膜存在，不會發生粘連，術后再粘連的發生是分離后無正常內膜的裸露創面接觸合攏所致。宮內節育器可以有效防止宮腔再粘連，隨后被廣大臨床婦科醫生所采納。但宮內節育器并不能完全防止再粘連，有研究認為宮內節育器面積有限，不能完全分離子宮前后壁，使宮內節育器中間和兩側仍有再粘連的可能，甚至沒有太大的幫助［7］。再次取環增加感染機會，有發生嵌頓、斷裂、植入等風險。本研究對照組有4例在復查時見到宮內節育器嵌頓包埋于粘連帶內，取器困難，需電切粘連帶后再取出，增加了手術風險。

宮腔在自然狀態下是一個閉合的腔隙，普通的透明質酸鈉在宮腔停留時間短，難以達到預防宮腔粘連的目的。透明質酸鈉凝膠是由透明質酸鈉化學修飾后形成的自交聯高分子多醣體生物材料，具有高度的粘彈性、可塑性和良好的生物相容性，在預防粘連和修復組織方面有明顯作用，其水溶液可形成大分子網狀結構起到機械屏障阻隔作用，其潤滑特性能夠避免創傷愈合過程中的摩擦抑制成纖維細胞增生，抑制血漿蛋白沉積防止組織粘連，為內膜初始修復贏得時間。本研究中30例對宮腔粘連術后放置后顯效率83.3%，有效率16.67%，與放環組相比效果良好，且沒有取環困難的風險。Acunzo等［8］報道宮腔鏡后放置透明質酸鈉的有效性，認為透明質酸鈉凝膠能有效降低宮腔鏡術后再粘連的發生，且粘連的病變較輕。

有報道稱，宮腔鏡術后7～10 d探查宮腔已發現有新的粘連形成，術后及早采取措施尤為必要［9］。故本研究中對宮腔鏡術后當時及術后5 d宮腔注入透明質酸鈉凝膠，首先是本身的降解需要一定時間，再次注入保證其宮腔內濃度;其次在術后5 d注入時，需通液管置入宮腔，先氣囊內注入3～5 ml氣體將宮腔打開，對可能形成的早期微小粘連有分離作用，有利于防止再粘連的發生。Deans等［3］的文章提出，宮腔鏡是主要的診斷和治療方法，單純藥物治療沒有作用。術后復發是治療難點，有效方法是應用透明質酸鈉。國內報道應用透明質酸鈉凝膠聯合明膠海綿條延長透明質酸鈉在宮腔停留時間達7～10 d。我們選擇術后5 d再次置入，既能延長透明質酸鈉的有效時期，也對術后可能形成的新的粘連有一定的分離作用，最大限度的保證術后效果。

術后人工周期輔助治療對宮腔粘連患者是不可或缺的重要步驟，可促進已損傷內膜的修復再生，對恢復子宮內膜的結構和功能有幫助，在一定范圍內雌激素用量和療效成正相關［10］。其他方法如尿管球囊、羊膜移植也見諸報道［11］，內膜干細胞尚未應用于臨床［12］。如何最大程度利用目前條件取得最好的臨床效果是臨床醫生的職責。本研究說明透明質酸鈉凝膠防止宮腔粘連分離術后復發是有效的，但病例數較少，隨訪時間尚短，其遠期效果和對妊娠的影響尚需繼續跟蹤隨訪。

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8 Acunzo G，Guida M，Pellicano M，et al.Effectiveness of auto-cross-linked hyaluronic acid gel in the prewention of intrauterine adhesions after hysteroscopic adhesiolysis:a prospective，randomized，controlled study.Hum Reprod，2003，18:1918-1921.

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10 陳芳，段華，張穎，等.不同水平雌激素在宮腔粘連形成中的作用及相關機制.中華婦產科雜志，2010，45:917-920.

11 Amer MI，Abd-El-Maeboud KH，Abdelfatah I，et al.Human amnion as a temporary biologic barrier after hysteroscopic lysis of severe intrauterine adhesions:pilot study.J Minim Invasive Gynecol，2010，17:605-611.

12 Morelli SS，Yi P，Goldsmith LT.Endometrial stem cells and reproduction.Obstet Gynecol Int，2012，10:1-5.