全氟烷酸類化合物的毒理學研究

陳思懷　石志敏

[摘要] 全氟烷酸類化合物是一類新型的持久性有機污染物，已被廣泛應用于工業生產以及生活用品中，在全球各地的環境介質和人群中均檢測到了該化合物的存在，該類化合物的環境健康效應已經引起了廣泛的關注。本文對該化合物的特征、來源、毒代動力學特征、毒性效應以及相關的機制進行了總結，以進一步了解該化合物毒理學方面的研究進展。

[關鍵詞] 全氟烷酸；毒代動力學；毒性效應

[中圖分類號] R114 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）02-32-06

全氟烷酸類化合物（perfluoroalkyl acids，PFAAs）是一類具有高能C-F共價鍵的新型持久性有機污染物（POPs）（圖1），包括全氟辛酸（perfluorooctanoic acid，PFOA，C8）、全氟辛烷磺酸（perfluorooctane sulfate，PFOS，C8）、全氟十烷酸（perfluorodecanoic acid，PFDA，C10）和全氟十二烷酸（perfluorododecanonic acid，PFDoA，C12）等不同長度碳鏈的化合物[1]。其中含有羧酸基團的化合物又被稱為全氟羧酸（perfluorocarboxylic acid，PFCAs），分子式為CF3（CF2）nCOOH。PFAAs被廣泛應用于工業生產中，如紡織品、包裝材料、不粘鍋、泡沫滅火劑、化妝品和殺蟲劑等。該類化合物具有耐高溫、耐酸、耐堿、弱的分子間相互作用等特性，在環境中不會被水解、光解和生物降解，因此能持久存在于環境中[2]。該類化合物對生態環境安全和人類健康所造成的巨大威脅引起了人們的廣泛關注，已經成為全球生態毒理學家研究的一個熱點。

1 PFAAs的來源

PFAAs在1947年被生產，目前美國和比利時是PFAAs的最大生產國，其次是意大利和日本。PFAAs通過電化學氟化、氟聚物碘氧化、氟聚物石蠟氧化、氟聚物碘羧化四種途徑生產，其中電化學氟化過程的生產量約占總量的80%～90% （Armitage et al.，2006）。1999年估計全球全氟辛銨（APFO）的年產量大約260噸。在2000年，PFAAs生產工廠排放了大約20噸的全氟辛酸鹽（PFO），其中5%排入大氣中，95%排入水中；通過氟聚過程生產的PFAAs約為230～375噸，其中85%是APFO（Wang et al.，2005）。來自氟聚過程中的排放量約占總排放量的60%，其中23%進入空氣中，65%排入水中，12%排入土壤中[3]。從1951～2003年，全球由氟聚過程所排放的PFAAs在2400～5400噸左右，氟聚物工廠是PFAAs的最大排放源。

PFAAs可以用作泡沫滅火劑的材料，來自于泡沫滅火劑排放的PFAAs約在50～100噸左右。PFAAs的另一來源是消費和工業產品，如紡織品、皮革、紙張和潤滑劑等，從1960～2000年，全球來自于PFAAs產品的排放量在40～200噸左右，這些產品常常是人類直接的暴露源。總之，全球PFAAs的排放主要來自于氟聚物的生產過程，然后通過大氣、洋流和生產生活用品擴散到全球各地。大氣、土壤、水、淤泥、水生動物、陸生生物和普通人群中均檢測到了該類化合物，而且檢測的水平也呈增加的趨勢，其中PFOA和PFOS在各種介質中的含量最高。鑒于PFAAs對環境和人類健康的潛在影響，全球主要的氟聚化合物生產商3M公司已經宣布在2002年停止生產PFOS，全球主要PFAAs生產商也將在2015年停止生產和應用PFOA在相關產品中[4]。

2 PFAAs在體內的分布與排泄

目前對PFAAs毒代動力學研究大多集中在PFOA和PFOS。PFOA和PFOS通過腸肝循環被吸收，主要通過尿液和糞便被排泄，在體內很難被代謝和生物轉化。PFOS和PFOA對β-脂蛋白、白蛋白和肝脂肪酸結合蛋白具有較高的親和力。PFAAs進入體內后，主要分布在肝臟、腎臟和血液，肝臟中的濃度最高，可以達到血液中的幾倍。恒河猴中PFOS穩定態的分布體積是200mL/kg，這提示PFOS主要分布在細胞外液中[5]。在人嬰兒的臍帶血中也檢測到了PFAAs，這表明PFAAs可以通過胎盤[3，6]。一般來說，PFAAs在體內的半衰期隨碳鏈長度的增加而增長，如全氟丁磺酸（PFBS）和全氟丁羧酸（PFBA）的半衰期較PFOS和PFOA的短，PFDoA在野生動物體內較PFOA有更強的蓄積能力[7]。對7碳～10碳的PFAAs的研究顯示，這些PFAAs在雄性大鼠體內清除率的強弱為C7>C8>C9≥C10，在雌性大鼠中的清除強弱為C7≥C8>C9>C10[8]。PFAAs藥代動力學特征呈現明顯的種屬差異，例如，PFOS在大鼠的半衰期是100d，在人中的半衰期是5.4年，相似的特征也在PFOA中出現[9]；而且PFOA藥代動力學特征還呈現明顯的性別差異，在成年雌性大鼠中PFOA的半數清除率為2～4h，在成年雄性大鼠中的半數清除率為4～6d [10]。在雄性狗中PFOA的半衰期為20～30d，在雌性狗中為3～5周 [11]。性別差異可能與體內性激素的水平有關，睪酮可以減緩PFOA在雌性和雄性大鼠中的排泄，雌二醇可以加快PFOA在雄性大鼠中的排出。此外，腎臟中的有機陰離子轉運載體在排除PFAAs中也起了重要作用，而該離子載體的表達呈現性別差異，因此PFAAs清除的性別差異與該離子有關[12]。

3 PFAAs的毒性效應

已有研究表明該類化合物可以對水生生物和哺乳動物產生廣泛的毒性效應，主要包括肝臟毒性、免疫毒性、生殖和發育毒性以及神經毒性，甚至有可能誘發肝、睪丸、胰臟和乳腺癌[13]。

3.1 肝臟毒性

肝臟是PFAAs作用的主要靶器官之一，PFAAs對動物具有明顯的肝臟毒性，已經有大量報道表明PFAAs可以引起肝臟腫大、壞死、甚至腫瘤[7]。PFOA能誘導過氧化物酶體乙酰CoA氧化酶（脂肪酸氧化的限速酶）活性升高，引起脂肪酸氧化作用增強，從而產生大量的過氧化氫，導致脂質過氧化、引起生物膜以及DNA的損傷。重復劑量的PFOS可以導致嚙齒動物和非人靈長類動物體重降低，肝臟腫大，膽固醇水平降低 [14-15]。長鏈的PFDoA在慢性暴露大鼠110d后，大鼠肝臟出現脂肪樣變性，肝細胞腫大，肝臟脂肪的合成、吸收與氧化出現紊亂，與脂質代謝相關的一些基因在mRNA和蛋白水平上均出現了變化，這提示了PFAAs的肝臟毒性與脂質代謝的紊亂有關[16-17]。一個2年的研究顯示：食物中20ppm的PFOS劑量可以引發大鼠的肝腫瘤[18]。PFOA已經被表明可以引起雄性大鼠的肝腫瘤、睪丸腫瘤和胰腺腫瘤的發生 [19-20]，但是并沒有研究顯示PFAAs可以導致基因發生突變[15]。PFAAs的肝毒性與過氧化物增殖激活受體（PPAR）的激活有關，一些短期實驗顯示PFOA和PFOS可以誘導過氧化物酶體增殖[21]。PFAAs誘導PPAR激活的一個關鍵亞型是PPAR-α。檢測PFAAs轉錄活性的實驗顯示，PFOA（包括直鏈和支鏈）和PFOS可以激活小鼠、大鼠和人的PPARα和PPARγ，但是對PPARγ的激活作用相對較弱，這表明PFOA和PFOS主要通過激活PPARα來發揮作用的。但與天然脂肪酸相比，PFOA和PFOS是較弱的PPARα配體。物種間比較發現PFOS和PFOA對人的PPARα的激活作用最強，對大鼠的PPARα的激活作用最弱[22]。在轉染了熒光素酶報告系統的COS-1細胞中，PFOS可以激活小鼠和人的PPARα，PFOS的半數最大激活濃度是13～15?M[23]；PFOA也可以激活PPARα，對小鼠PPARα的最大激活濃度是10?M，對人PPARα的最大激活濃度是20?M[24]。體外研究顯示，PFOA，PFOS和全氟辛烷磺酰胺（PFOSA）可以干擾脂肪酸和其它內源性配體同大鼠肝臟脂肪酸結合蛋白（L-FABP）的結合[25]。因此，除了激活PPARα外，PFAAs同內源性L-FABP的結合可能是誘導過氧化物酶體增殖的一個機制。

3.2 免疫毒性

Yang等[26-27]的研究表明，雄性C57Bl/6小鼠被PFOA連續處理7～10d后，小鼠胸腺和脾臟出現明顯萎縮，胸腺和脾臟的絕對重量和相對重量被顯著減少，胸腺細胞和脾細胞數分別減少90%和50%，血清中IgG和IgM水平降低，T細胞和B細胞免疫功能也被影響。在胸腺細胞中未成熟的CD4+和CD8+細胞減少最為顯著。小鼠停止PFOA 染毒后，胸腺和脾臟質量分別在10d和5d恢復到正常。毒理基因組學的研究證實PFOA抑制炎性反應，體外實驗也顯示PFOA抑制脾細胞的增殖活性[26]。PPARα基因敲除的小鼠暴露PFOA后并不會導致胸腺和脾臟的萎縮，說明PFOA可能通過PPARα信號介導其免疫毒性[27]。另一些研究顯示PFAAs免疫毒性與細胞因子有關，PFOA和PFOS的暴露可以改變與腫瘤壞死因子、白細胞介素和核因子κB的信號相關的通路。100μg/mL的PFOA和PFOS聯合處理可刺激人血中白細胞介素6的合成，相同濃度的PFOS可抑制腫瘤壞死因子α的合成[28]。當PFOS濃度低于100ng/mL時，PFOS對細胞因子釋放的影響并不依賴于PPARα，對PFOA來說，當濃度高于100ng/mL時，其對細胞因子的影響程度與PPARα有關[29]。另一研究顯示PFOS可以抑制細胞免疫，因而PFOS具有抑制腫瘤細胞以及病原微生物的能力。流行病學調查顯示，5歲小孩血清中疫苗抗體濃度與血清PFAAs的水平呈強烈的負相關[30]。產前暴露PFOS和PFOA與嬰兒臍帶血IgE的水平有明顯的相關性[31]。PFNA連續暴露小鼠2周，脾臟淋巴細胞產生的白細胞介素4和γ干擾素被抑制，血清中可的松和促腎上腺皮質激素的水平被增加，但PFNA并不影響刀豆蛋白A誘導的T淋巴細胞轉化率[32]。

3.3 神經毒性

腦是甲狀腺激素作用的主要靶器官之一，尤其是在腦的發育階段。胚胎期是腦發育的關鍵階段，在這一階段，胎兒中樞神經系統的發育依賴于甲狀腺激素的調節。已有研究顯示PFAAs的神經毒性與干擾甲狀腺素的合成有關。Cassone 等[33]研究了全氟己烷磺酸（PFHxS）和全氟己酸（PFHxA）的暴露對雞胚神經細胞中甲狀腺激素反應基因表達的影響，PFHxS促進大腦皮質中2型脫碘酶、神經顆粒素和八聚體基序結合因子1 mRNA水平的增加，同時雞胚血漿中甲狀腺激素的水平被抑制，但這一效應并沒有在PFHxA中觀察到。PFOS瞬時增加大鼠血清游離甲狀腺激素的水平，但抑制促甲狀腺激素的分泌，血清中總甲狀腺素的水平在PFOS處理后24h降低了45%[34]。流行病學研究顯示血清PFNA水平在20至30歲的男性中與血清游離甲狀腺素的水平呈現明顯的正相關[35]。另一些研究顯示大腦的膽堿酯酶系統也參與了PFAAs的神經毒性效應。Johansson等[36]報道了10日齡小鼠以21?mol/kg的單劑量暴露PFOA或PFOS，2個月后的行為學觀察顯示PFOA和PFOS造成成年小鼠出現活動過度，對新環境的適應能力缺乏或被弱化，進一步研究顯示這與PFOA或PFOS干擾了神經系統中的乙酰膽堿系統有關。但相同劑量的PFDA對小鼠的神經行為卻沒有顯著的影響。體外實驗也證實PFAAs對神經元的分化和發育具有明顯的毒性，而且也影響神經細胞中膽堿酯酶的功能[37]。在隨后的研究中，Johansson的研究小組確認了PFOA和PFOS顯著增加大腦皮質中突觸素和tau蛋白的水平，PFOA也增加海馬中tau蛋白的水平[36]。由于這兩個蛋白是大腦發育的關鍵蛋白，因此這提示PFOA和PFOS所導致的動物行為異常可能與這兩個蛋白有關。

3.4 生殖和發育毒性

懷孕期暴露PFOS，大鼠后代呈現劑量依賴性的毒性效應。母體高劑量的PFOS（10mg/kg）暴露導致子代在出生后30～60min內出現虛弱、活動能力差和垂死的現象，這些子代鼠在出生后不久即死去；在5mg/kg的PFOS組中也出現了子代垂死的癥狀，但存活了8～12h[38]。流行病學的調查顯示，在含有高濃度PFOA的工人中，其血清雌二醇的水平也很高，這提示PFOA可能干擾人性激素的合成[39]。動物實驗表明PFOA和PFOS暴露黑頭呆魚后血清雌二醇水平顯著升高；芳香化酶活性降低，血清中睪酮濃度顯著減少[40]；PFOA暴露稀有鮈鯽導致其肝臟卵黃蛋白酶原顯著升高，并在雄魚出現雌雄同體現象[41]。以1mg/（kg·d）和10mg/（kg·d）劑量的PFOS經過腹腔注射成年雌性大鼠連續14d，可以導致大鼠發情周期的紊亂和內分泌狀態的改變[42]；但相同劑量的PFOS經口灌注雌性大鼠28d，并不影響大鼠的發情周期[43]，這說明PFAAs對雌性動物的生殖毒性還有待深入研究。在一個兩年的PFOA（300 ppm）慢性毒性實驗中，PFOA導致睪丸間質細胞瘤的發生，進一步研究發現該腫瘤的出現與大鼠血清雌二醇水平的升高有關[44]。在14d PFOA暴露的實驗中，大鼠血清和睪丸間液中睪酮水平減少、血清雌二醇水平增加和睪丸損傷被觀察到。睪丸已經被表明是PFDA作用的一個靶器官，PFDA處理大鼠8d后睪丸功能出現退性行變化，到16d時睪丸細胞出現壞死；PFDA處理大鼠7d后導致減少的血清睪酮和雙氫睪酮水平，其半數有效劑量為30mg/kg；而且這個PFDA處理并不影響血清睪酮的清除率和LH的水平，這一結果暗示PFDA可能通過直接作用于睪丸干擾睪酮的合成[45]。除了在整體水平上影響類固醇激素水平外，PFDA也可以抑制hCG刺激的原代大鼠睪丸間質細胞和小鼠睪丸間質腫瘤細胞（MA-10）類固醇激素的分泌，在這兩類細胞中的半數有效劑量均為3×10-6M，進一步的研究發現PFDA通過減少外周型苯二氮卓受體（PBR）的mRNA和蛋白水平來抑制類固醇的合成[46]。對長鏈PFDoA的研究表明，不論亞急性暴露（14d）還是慢性暴露（110d），PFDoA干擾大鼠睪丸的結構，特別是導致睪丸細胞線粒體分解，抑制睪酮的合成，而且擾亂睪丸類固醇激素合成相關基因的表達；分子水平的研究揭示睪丸間質細胞中的類固醇急速合成蛋白可能是PFDoA毒性的靶蛋白[47-48]。這些研究表明PFAAs可以影響動物的生長和發育、干擾類固醇激素的合成、影響動物的生殖功能，具有潛在的生殖內分泌干擾作用。由于PFAAs類似于短鏈脂肪酸，其結構不同于含苯環的雌激素，因此不大可能作為雌激素的類似物來發揮作用，目前仍然不清楚其生殖和發育毒性在基因水平和蛋白水平上的分子機制。

4 研究展望

目前關于PFAAs的毒性的研究大多是圍繞PFOA和PFOS來開展的，盡管該類化合物具有相似的結構，但它們的物理化學特征并不完全一致，因此這可能導致不同碳鏈長度的PFAAs有不同的毒理學特征。PFAAs在體內的清除率隨碳鏈長度的增加而減弱，因此碳鏈越長的PFAAs在體內的負荷越大，對機體所產生的毒性反應可能也越強。而且體內和體外實驗也證實不同的PFAAs可能通過不同的機制來介導其毒性效應。因此有必要對不同鏈長的PFAAs進行比較毒理學研究，以為該類化合物的毒作用模式和風險評估提供依據。

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（收稿日期：2013-11-20）

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（收稿日期：2013-11-20）

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（收稿日期：2013-11-20）