血液凈化聯合免疫抑制治療百草枯中毒療效觀察與評價

唐玉珍　茆金星　魏繼紅

[摘要] 目的 分析百草枯中毒臨床特點、進一步探討其臨床有效治療方法。 方法 對宣城市人民醫院重癥醫學科自2010年9月～2013年6月收治的28例口服百草枯中毒采取血液凈化（血液灌流+持續血液濾過）+甲潑尼松龍方案救治結果進行分析。 結果 28例患者口服百草枯中毒患者治療后死亡20例，存活8例，病死率達71.4%；其中存活病例服藥量原液均在20mL以內。死亡組入院48h內白細胞計數總膽紅素、AST、CR、C反應蛋白均顯著升高，與存活組比較差異有統計學意義（P均<0.05）；中性細胞百分比率、BUN、ALT、DBIL死亡組與存活著比較差異無統計學意義（P均>0.05）。百草枯可致多器官損傷、衰竭，不可逆性肺損傷導致呼吸衰竭是百草枯致死主要原因。 結論 這一治療方案療對百草枯中毒治療效果較差，對服用較大劑量（約原液20mL以上）病例，僅可延緩病情進展，并不能改變患者死亡的預后。

[關鍵詞] 百草枯；血液凈化；甲潑尼松龍；免疫抑制

[中圖分類號] R595.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）01-59-05

百草枯是聯吡啶有機雜環類除草劑，對人、畜毒性較大，近年來選擇口服“百草枯”自殺病例日益增多，尤其在基層醫療機構除有機磷類農藥中毒外，百草枯中毒已更為常見。此藥致死劑量小，無特異拮抗劑治療，服藥中毒后起病急者，短時間內可因ARDS死亡，病程長者相繼出現腎、肝、胃腸、肺、心臟等多器官衰竭，對基層醫院救治帶來嚴峻

挑戰。有學者研究認為早期強化血液灌流[1]、甲強龍沖擊治療[2]均對百草枯中毒有效，能夠降低百草枯中毒患者的病死率。那么早期血液灌流聯合甲潑尼龍治療口服百草枯中毒患者會取得什么樣效果呢？郭濤等[3]報道他們血液灌流聯合甲潑尼龍治療急性百草枯取得較好遠期效果，同時成功救治1例口服100mL百草枯患者，結果令人振奮，但真是這樣嗎？我院作為基層醫院，自2010年我科（ICU）成立以來，百草枯中毒患者基本就地得到及時治療，我們一直采取血液凈化（血液灌流+CVVH）聯合甲潑尼龍治療口服百草枯中毒，現就我科自2010年9月～2013年6月共收住28例例百草枯中毒病例治療情況進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

共收集病歷資料28例，女20例，男8例；年齡16～80歲，平均（44.8±18.7）歲，住院時間2～446h，平均ICU住院時間（97.0±129.1）h，均為口服百草枯中毒，有5例為稀釋液（1例與銀鷺花生牛奶稀釋，且服藥前有醉酒病史，2例與果粒橙稀釋，2例與水稀釋），其余患者均為服用20%原純藥液。服藥量約5～200mL，其中5～15mL，8例，20～200mL 20例。就診時間為服藥后30min～72h，除5例服用藥量200mL 24h內出現ARDS死亡外，其余患者均行血液凈化（血液灌流+CVVH）聯合甲強龍治療。存活8例，院內死亡10例，治療后自動出院10例，隨訪均死亡。病死率達71.4%，其中存活病例服藥量原液均在20mL以內。

1.2 臨床情況

除2例服藥時間過長外，其余患者門診均予徹底洗胃治療后收住ICU，開始多表現為惡心、嘔吐、腹痛、口咽分泌物、咽喉疼痛，聲音嘶啞，入院3～6h后出現肌酐、尿素氮升高，呼吸加快、胸悶，嚴重者出現少尿、無尿，縱膈氣腫、氣胸、ARDS、急性肺水腫、胃腸出血、抽搐、心臟抑制等。入院除服用百草枯20%原液100mL以上有神志意識障礙表現，其余患者早期神志清醒。以上病例平素體健，否認有心、肝、腎、肺器質性疾病史。

1.3 實驗室檢查指標

所以患者入院后均立即予抽血查血常規、凝血四項、肝腎功能、電解質、尿液分析。外周白細胞計數>10×109/L有19例，WBC（10.4～29.26）×109/L，低鉀15例（均經洗胃治療），血鉀在2.03～3.40mmol/L；血小板降低5例。肝損害共17例，TBIL（7.7～129.1μmol/L），DBIL（3.2～84μmol/L），ALT（21～296μ/L），AST（29～439μ/L）；腎損害，共13例CR（135.6～744μmol/L），BUN（3.68～41.43mmol/L），凝血功能、尿液分析28例均無明顯異常。

1.4 治療方案

除2例服藥時間長，未及時就診患者，其余首診患者均予門診予清水徹底洗胃后保留胃管收住ICU。入ICU后予白陶土或蒙脫石散反復洗胃2～3次后予持續胃腸減壓，甘露醇、硫酸鎂分次應用導瀉至大便排出，促進百草枯從體內排出，減少機體吸收量。建立股靜脈深靜脈通道進行血液凈化治療：血液灌流一般連續使用3d（未存活3d患者除外），第1、第2天使2個灌流器，共4h，第3天使用灌流器1個，共2h，合并有肝腎損害予早期行CVVH應用3～5次。強化抑制免疫反應，即甲強龍500mg，靜脈滴注，1次/d×3d，后改為80mg靜脈滴注，3次/d，根據肺損傷情況逐漸減量或停用。出現呼吸衰竭、血氧嚴重下降予吸氧、面罩無創正壓通氣[4]或采用肺保護性通氣策略械通氣支持[5]，動態監測動脈血氣、電解質，維持水電解質酸堿平衡等治療。觀察治療情況，統計死亡病例、存活病例及并發癥情況。

1.5 統計學處理

采用SPSS13.0統計軟件對數據進行統計學處理，計量資料采用成組t檢驗，計數資料采用x2檢驗進行數據統計學處理，計量資料數據呈正態分布的以（）表示，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

存活8例，死亡20例，存活病例均在服用原液藥20mL以內，且及時予徹底洗胃，但有2例服藥約10～20mL，因服藥后未及時洗胃治療，積極治療20余天仍死亡。存活組中其中有3例服藥百草枯與果粒橙或牛奶稀釋液及服藥百草枯極微量者（一般小于5mL）治愈后未并發肺、肝、腎等相關臟器損傷，其余存活病例都留有不同程度肺纖維化、腎損害。

2.2 死亡組與存活組服藥至入院48h內血液檢查資料比較

由表1可見，口服百草枯中毒中毒死亡劑量小，存活病例口服百草枯劑量較死亡組存在顯著差異；死亡組入院48h內WBC、DBIL、AST、CR、C反應蛋白計數均顯著升高，與存活組比較差異具有統計學意義；中性細胞百分比率，BUN、ALT、TBIL計數死亡組與存活著比較差異無統計學意義。死亡組與存活組間年齡比較差異亦無統計學意義。

2.3 不同劑量百草枯中毒主要死亡原因分析

不同劑量百草枯中毒主要死亡原因分析結果表明，口服原液百草枯中毒致死劑量小，本組資料統計顯示口服20%百草枯原液20mL以上幾乎100%死亡。服藥大劑量百草枯中毒短時時間內死于ARDS、心肌抑制，病程長者相繼出現多器官衰竭死亡，其中不可逆性肺損傷是主要原因。見表2。

3 討論

百草枯中毒近年來在基層醫院已屬常見藥物中毒疾病，口服后百草枯迅速分布到肺、腎、肝、肌肉等組織，多以原型經腎臟排出。其中毒機制目前研究可能為百草枯被肺泡細胞主動攝取并蓄積，在肺內產生氧自由基造成肺、腎、肝等全身細胞膜脂質過氧化，破壞細胞結構引起多器官損害[6]，臨床無特效解毒劑或拮抗劑，預后差，致死劑量小，據文獻報道人口服致死量約為5～10mL 20%的原液，病死率可達85%～95%[7]。本組資料研究顯示百草枯中毒致死率與服用劑量顯著相關，但非線性關系，超過一定劑量（約20mL原液）死亡率可達100%。服用20%原液百草枯20mL以下，徹底洗胃治療后，起病緩慢，呈慢性中毒，一般開始表現為輕度消化道損損傷癥狀，如惡心、嘔吐，咽喉疼痛、聲音嘶啞，口腔內分泌物增多，隨著病情進展，相繼出現少尿、血肌酐、尿素氮升高，鞏膜黃染、膽紅素、肝酶升高，呼吸急促、血氧下降、肺CT顯示雙肺急性滲出改變。如治療超過4周無需機械通氣支持者可能存活。服用20～50mL可短時間內出現腎衰竭、肝衰竭、胃腸衰竭等多器官衰竭，病程可多在2周，服用100～300mL中毒后出現爆發性損傷，表現為急性肺損傷ARDS、心肌抑制，多在6～24h內死亡。隨訪出院患者半年，部分存在不同程度肺纖維化，但3例與飲料稀釋服藥后經治療預后較好，無伴肺纖維化，可能百草枯與果汁等飲料混合后百草枯活性降低有關。存活病例統計服藥量均在20mL以內，但本組資料中2例服藥約10～20mL，因服藥后未及時洗胃、導瀉等治療，積極治療20余天仍死亡，提示早期洗胃、導瀉等治療措施可顯著減少對百草枯吸收，減輕對組織器官損傷，降低病死率。

曾經百草枯中毒臨床多采用免疫抑制治療，并取得一定療效，研究報道采用加勒比方案（環磷酰胺+地塞米松等）治療12例口服小于45mL百草枯中毒的患者，8例存活，存活率66.7%[8]；管向東等[9-11]近年來研究認為許多細胞因子參與了百草枯中毒致肺損傷的發生和發展過程，而TNF-a就是主要的細胞因子之一，故采用血液灌流+甲潑尼松龍+環磷酰胺+重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普）強化治療口服百草枯中毒，研究顯示治療69例，取得顯著療效，12周后治愈例分別為94.6%（<50mL組），75%（50～100mL組），12.5%（>100mL組）。然而，本組研究資料在常規洗胃、抗氧化等治療基礎上采用血液凈化+糖皮質激素（甲強龍）治療急性口服百草枯中毒28例，存活8例，死亡率71.4%，存活病例均口服20%原液百草枯20mL以下，服藥20mL以上無存活病例，并未獲得理想治療效果，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽）對百草枯是否有特異性療效，有待進一步臨床研究證實。

血液凈化治療在有機磷類藥物中毒有效性已得到臨床醫生共識，但對百草枯中毒療效報道不一，為積極治療百草枯中毒，挽救生命，血液凈化已成為百草枯中毒一項常規治療措施。目前國內多數研究顯示血液凈化對血中的百草枯有肯定的清除作用，但因盡早進行，超過24h基本無助于治療。曹艷青等[12]報道23例口服百草枯中毒患者經血液灌流聯合血液透析治療，病死率30.4%，總有效率69.6%，而未血液凈化治療患者病死率65%，總有效率35%，研究結果表明接受血液凈化治療病死率顯著低于未接受血液凈化治療，并能改善長期預后，但我們研究顯示血液凈化對百草枯治療未顯示出其對有機磷農藥中毒的顯著療效，早期血液灌流治療患者中病死率仍很高，且口服20mL以上原液百草枯雖然積極予血液灌流、CVVH治療，仍無存活病例，表明血液灌流對清除吸收入血百草枯有效性并不確定。然而CVVH可清除炎癥介質、中小分子有毒物質，受損的肝、腎等重要臟器在接受CVVH治療，肝腎功能生化指標檢查顯示治療前較治療后有明顯改善，故可認為其能減輕或延緩百草枯對腎、肝等組織損傷，但不能降低患者病死率，同樣不影響疾病最終轉歸，與文獻報道并不一致[13-14]。

本研究結果表明百草枯中毒致死量極小，預后極差，致死率極高，血液凈化聯合甲強龍免疫抑制治療方案療對百草枯中毒治療效果較差，對服用較大劑量（約原因20mL以上）病例，僅可延緩病情進展，并不能改變患者死亡的預后。百草枯致死原因分析顯示絕大數患者出現多臟器損傷，CVVH支持治療，可有延緩肝、腎臟器進一步損傷，甚至可有效逆轉，但肺泡組織出現快速肺滲出、實變損傷不可逆，最終導致通氣換氣障礙，頑固性缺氧死亡。已有研究證實抗氧化劑及激素治療降低肺泡組織炎癥反應，減少肺泡炎癥滲出，但阻滯肺纖維化發生的作用不顯著，仍不能提高患者長期生存率，因此部分幸存者渡過急性期后常并發嚴重肺間質變、纖維化，最終仍可能出現慢性呼吸衰竭、肺部感染死亡。

因此，肺組織損傷是百草枯救治關鍵點，有效解決百草枯對肺組織損傷，是今后我們臨床研究重點。雖然國內已有研究者明確了百草枯對肺損傷部分機制，即細胞因子參與肺損傷，尤其TNF-a起到關鍵作用，并針對這一機制采用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白特異性拮抗治療，取的較好療效，但其真實有效性有待進一步證實。另有動物實驗研究[15]發現中成藥血必凈注射液能有效改善百草枯中毒所致的臟器損害，抑制IL-10，IL-1B、PDGF、IGF-1的過度表達，減少肺部炎癥反應，改善肺通氣功能，對百草枯中毒所致臟器損害有較好的治療保護作用，這為百草枯治療提供了一種新的思路和方向，今后我們借鑒國內外治療百草枯中毒治療有效經驗，改進治療方法，使百草枯中毒患者能在基層醫院得到有效、合理治療，挽救更多生命，同時將進一步就百草枯急、慢性中毒治療作進一步探討。

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（收稿日期：2013-10-12）

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（收稿日期：2013-10-12）