生物信息學與藥物設計

胡俊　梁學友　楊建紅

[摘要] 生物信息學是綜合運用生物學、數學、物理學、信息科學以及計算機科學等學科的理論方法而形成的交叉學科，它為藥物設計提供了新的方法。本文結合藥物設計的現狀與發展對生物信息學在藥物設計中的應用進行綜述。

[關鍵詞] 生物信息學；藥物設計；計算機輔助藥物設計

[中圖分類號] G64 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）02-138-03

生物信息學是綜合運用生物學、數學、物理學、信息科學以及計算機科學等學科的理論方法而形成的交叉學科，從廣義上講是指利用信息技術管理和分析生物學數據。從基因組數據分析方面講，生物信息學主要指核酸和蛋白質序列數據的計算機處理和分析，包含著基因組信息的獲取、處理、存儲、分配、分析和解釋的所有方面[1]。生物信息學以基因組DNA序列信息分析為基礎，破譯隱藏在DNA序列中的遺傳語言，特別是非編碼序列所含的大量信息，尋找這些區域的編碼特征、信息調節與表達規律[2-5]；同時在發現了新基因的信息之后進行蛋白質空間結構模擬和預測。生物信息學的出現和發展提供了一種藥物設計的新思路，為藥物研發提供了新的手段， 導致了藥物研發模式的改變。

1 藥物設計與發展

1.1 傳統的藥物研發

傳統的藥物的研究和開發，是基于動物的細胞、組織或器官篩選合理的藥理模型從天然的礦物質、動物和植物中人工尋找，或者經過化學合成候選藥物的先導物，在確定了先導化物后對先導化合物分子進行優化，然后通過候選藥物臨床評價，最后投入市場[4，6-7]。這種方法雖然有效，但是時間長，費用高，在生物信息學沒有誕生之前，據統計，一個新藥從發現到臨床應用，大約需要10年時間，所需花費5億～10億美元[8]。一個新處方藥的研究和開發花費在2002年已達到8.02億美元。傳統新藥的研發缺乏成熟完善的發現途徑，具有很大的盲目性，一般平均要篩選10 000種化合物以上才能得到一種新藥，因此開發效率很低，很難迅速得到合適的新藥來治療越來越多的疑難雜癥[6]。

1.2 計算機輔助藥物設計

從20世紀70年代，美國麻省理工學院霍恩貝爾教授提出了分子設計后，藥物分子設計已成為目前新藥發現的主要方向，而計算機輔助藥物設計方法（CADD）是藥物分子設計的基礎。計算機輔助藥物設計的原理是：首先通過X-單晶衍射技等技術獲得受體大分子結合部位的結構，并且采用分子模擬軟件分析結合部位的結構性質，然后再運用數據庫搜尋或者全新藥物分子設計技術，識別得到分子形狀和理化性質與受體作用位點相匹配的分子，合成并測試這些分子的生物活性，經過幾輪循環，即可以發現新的先導化合物，計算機輔助藥物設計是生物信息學在藥物設計中應用的一個體現。

計算機輔助藥物設計的方法有三種：第一種方法是基于小分子的藥物分子設計方法，主要包括定量構效方法和藥效基團模型方法；第二種方法是基于受體結構的藥物分子設計方法，常用的方法是分子對接法；第二種方法是計算組合方法[6]。

2 生物信息學在藥物設計中的應用

生物信息學領域研究的主要內容有：生物信息的收集、存儲、管理與提供；大規模基因組測序中的信息分析；基因表達調控網絡的研究；生物大分子結構模擬和藥物設計；啟動子、外顯子、內含子的識別；基于完整基因組數據的生物進化研究；蛋白質譜技術和蛋白質組研究；非編碼區功能研究等。隨著新的高效實驗技術的發展，對實驗設計、數據處理和實驗結果解釋的信息技術支持提出了更高的要求，生物信息學的研究領域也將不斷擴展。生物信息學的發展經歷了前基因組時代，基因組時代和后基因組時代[4]，基因組的研究由結構基因組轉向了功能基因組的研究，通過研究基因組了解生物系統的功能成為后基因組時代的主要目標[5]。

生物信息學的出現和發展提供了一種藥物設計的新思路，使得藥物設計更趨于理性化，將新藥的研究和開發過程減少了2/3，費用也相應大大減少。生物信息學的研究對象主要是核酸序列和蛋白質序列的結構和功能信息，它在藥物設計中的作用不是直接生產出藥物，而是為藥物設計提供指導思想，減少設計的盲目性，縮短從藥物設計開發到臨床應用的時間[9]。具體表現在以下幾方面：（1）新藥的研發過程主要面臨兩個問題：一個是藥物作用新靶點的發現，藥物作用新靶點的發現，是一系列新藥研發的突破口。目前所使用的方法有基因組法，包括將新基因與已知的靶基因進行同源性比較；利用表達譜數據庫分析；尋找與疾病相關的基因；藥物作用基因研究；毒副反應基因的篩檢[9]。還有一種發現靶基因的方法是蛋白質組學法，即從整體上來研究正常細胞的蛋白質和病變組織細胞的蛋白質之間的差異[9]。新藥研發過程面臨的另一個問題是確定與靶點作用的先導化合物。先導化合物能與靶標蛋白結合并能進一步發展成藥。因此，生物大分子和配體的相互作用和識別信息在藥物設計中極為重要[4]。由于大量生物大分子的三維結構已被測定，根據藥物分子與大分子作用的互補原理，可以在受體結構的基礎上設計藥物分子[10]，因此利用生物信息學方法尋找先導化合物已經成為藥物設計的一種重要手段。目前常用的幾種方法是三維結構搜索、分子對接和全新藥物分子設計。（2）生物信息學改變了藥物開發和研究的模式。在上一節已經闡述了傳統的藥物研發模式為：篩選合理的藥理模型-化學合成或從天然產物中人工尋找-先導物的優化-候選藥物臨床評價-投入市場[4，7]。隨著基因組計劃的實施，大規模DNA自動測序的完成，序列數據激增，生物信息學通過對數據采集、整理和加工，從中發現藥物作用的新靶點，再通過建模、計算指導藥物設計，從而提供了藥物開發和研究的新模式：靶點的識別-靶點的證實-先導化合物的發現-先導化合物的優化-臨床評價-投入市場[4，11-12]。這一模式使新藥研發的針對性更強，效果更好，減少了藥物研發和設計的時間，減少了研究中投入的物力和財力[13]。（3）生物信息學參與新藥推向市場。藥物研制成藥后，如果要投入市場，首先要收集有關該藥所治療的疾病患者的年齡、地區分布、市場需求等情況。只有這樣，我們才能制定正確的市場戰略，比如專利的申請保護，市場價格的確定[10]。這些信息是比較分散的，需要借助生物信息學技術，從網絡數據庫中匯集有關方面的信息，減少我們開發研究和生產的盲性[10]。

3 結語和展望

生物信息學已成為現代藥物研究和開發的重要工具，隨著生物信息學與計算機輔助藥物設計結合的深入，藥物設計離不開生物信息學，同時藥物設計的發展也給生物信息學研究領域提出了更高的要求，生物信息學的發展又促進了藥物設計的發展。

[參考文獻]

[1] 羅靜初.生物信息學概論[M].北京：北京大學出版社，2002：255-256.

[2 ] 陳潤生.生物信息學[J].生物物理學報，1999，15（1）：5-12.

[3] 陳潤生.當前生物信息學的重要研究任務[J].生物工程進展，1999，19（4）：11-14.

[4] 馮毅，敬林海，王斌.生物信息學在藥物研發中的應用與展望[J].西部醫學，2007，19（5）：971-973.

[5] 孫之榮譯.后基因組信息學[M].北京：清華大學出版社，2002：5.

[6] 李貞雙，李超林.計算機輔助藥物設計在新藥研究中的應用[J].電腦知識與技術，2009，31：216-217.

[7] Grasela TH，Fiedela kelly J，Walawander CA，et al.Challenges in the transition to model based development[J].AA PS J，2005，7（2）：488-495.

[8] 鐘武，肖軍海，趙飲虹，等.藥物信息學在新藥發現中的應用和研究進展[J].中國醫藥生物技術，2010，5（4）：241-245.

[9] 張陽德.生物信息學（5）：藥物設計與生物信息學[J].外科理論與實踐，2007，12（2）：99-105.

[10] 趙善榮，林茂偉，陳凱先.生物信息學在藥物設計中的應用[J].藥學進展，1997，21（2）：65-69.

[11] Zheng CJ，Han LY，Yap CW，et al.Trends in exploration of therapeutic targets[J].Drug News Perspect，2005，18（2）：109-127.

[12] Austen M，Doh rmann C.Pheno type first screening for the identification of novel drug targets[J].Drug Discov Today，2005，10（4）：275-282.

[13] 李亮助，孫強明.生物信息學在藥物設計中的應用[J].生命的化學，2003，23（5）：364-366.

（收稿日期：2013-11-18）