抗血管生成治療進展

武麗

摘 要：血管生成是一個復雜的生物學過程，與血管病理性再生相關的疾病有很多，如癌癥，動脈粥樣硬化，關節炎，肥胖，肺動脈高壓，糖尿病性視網膜病。這些疾病影響著全球近10%的人口。許多科學家致力于尋找新的治療藥物，抑制病理性血管生成。自1971年以來，人們認為腫瘤的生長是依賴血管生成的，且抑制其血管再生可能可以治療腫瘤。在已批準的藥物的列表中已經添加了一些新的抗血管再生藥物，并且已有許多新的抗血管生成藥物正在臨床試驗中。本文綜述了抗血管生成治療的一些進展。

關鍵詞：血管生成；腫瘤；酪氨酸激酶抑制劑

從胚胎發育到成年，血管供應氧和養分、去除分解代謝廢物，發揮了重要的生理作用，同時血細胞還起到了免疫監視的作用[1，2]，這也就導致了許多與血管再生相關的疾病[3，4]。這些疾病可以分成兩類：一類是血管再生不足，包括疾病，如心肌急性心肌梗死，中風，神經變性或肥胖相關性疾病，需要促血管生成治療；而另一類是血管過度再生，包括癌癥，眼科新生血管性疾病，這些需要抗血管生成治療。促血管再生治療的藥物所取得的臨床意義及其有限，而抑制血管再生的藥物取得了很大療效。

1血管生成

功能性血管生成通過生長因子家族，及其相關受體，許多類型的細胞，并且需要某些特殊條件的存在，比如缺氧[5]。了解這一過程就為我們抑制血管生成提供了基礎。

2 血管內皮生長因子（VEGF）家族

血管內皮生長因子（也稱為VEGF-A）是VEGF家族的主要成員，在血管生成中起主要作用，通過與其兩種受體的結合來發揮作用：血管內皮生長因子受體1（VEGFR-1，也稱為FLT-1）和VEGFR-2（也稱為KDR或的Flk-1）。后者在內皮活化中起著主要作用，神經纖毛蛋白（NRP）受體1和2作為輔助受體可以增強VEGFR-2的活性[6] 。VEGF- C是VEGFR-2和VEGFR- 3受體的配體。它在刺激內皮細胞變形中起著重要作用，可以刺激內皮細胞具有浸潤性，并伸出絲狀偽足，驅動新的血管的形成[7] 。 VEGFR-3在胚胎發育早期血管形成過程中發揮作用。

胎盤生長因子（PlGF ）僅在病理情況促進血管再生[8-10] ，可以激活受體VEGFR - 1 ，直接或間接刺激血管生成。PlGF能夠刺激骨髓再生的內皮祖細胞[ 11 ]。在臨床前研究中觀察到，PlGF和VEGF-B可以刺激新血管生長，并且不會產生不利的影響，如增加組織滲透性[12，13]。VEGFR-1在血管生成方面的功能仍然是最難以捉摸的，它可能在不同的細胞類型表達，是由三個激活的 VEGF家族的成員：VEGF-A，VEGF-B，PlGF表達的[14]。

3 血小板衍生生長因子（PDGF）家族

血管再生是由成熟的動脈血管通過出芽再生血管的， FGF是發現最早的血管生成因子，這個家庭的其他成員，如FGF1和FGF9，具有促進動脈血管生成的作用。通過FGF受體（FGFR）的活化，通過促進血管生成因子的釋放或者直接刺激血管內皮細胞促進血管再生。已有研究證實FGF可以促進腫瘤血管生成[15]。所以降低FGF水平，有可能可以抑制腫瘤的發展。

4 鈣粘蛋白家族

在血管中，內皮細胞之間的相互連接的細胞是至關重要的，血管內皮細胞鈣粘蛋白是非常重要的內皮細胞粘附分子。鈣粘蛋白還可通過VEGFR-2和TGFR途徑促進血管的穩定[16]。鈣粘蛋白是收到氧濃度的調節，使血管灌注成為調節鈣粘蛋白表達的重要因素。鈣粘蛋白在相鄰細胞之間通過內吞作用對血管生成刺激起反應。

抗血管生成治療在臨床上的獲益是延長在晚期腫瘤患者的生存期，如大腸，肺，腎，胰腺，神經內分泌和卵巢癌癥患者。但許多癌癥療法對總體生存時間的影響有限。過去的30年，貝伐單抗，曲妥珠單抗在Ⅲ期臨床試驗中顯示分別增加總生存期只有12 %左右 [17 ] 。腫瘤能夠耐受血管生成抑制劑的存在，使得抗血管再生治療效果較差。傳統觀念下，耐藥是通過基因突變或改變藥物的攝取和排出來實現的，然而抗血管再生藥物阻斷血管內皮生長因子，可加重缺氧，導致PlGF，FGFs等血管生成因子表達上調，從而刺激那些促進血管生成的骨髓細胞增殖，這些反應反而促進腫瘤血管再生。正由于這個原因，許多專家懷疑抗血管生成治療是否會導致更多侵襲性和轉移性腫瘤。這就為未來的抗血管生成藥物治療提出了新的挑戰，抗VEGF藥物和重組蛋白是否需要用組合化療，使用劑量和持續時間都沒有經過臨床優化，總之，從第一個十年的抗血管生成療法的臨床資料中，我們知道人們對血管生成的治療作用的認識正在進一步深入。

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