臨床藥師對中藥注射劑合理使用的干預效果

譚喜瑩 邱召娟 張小萍 鄒建東 任發燕

南京中醫藥大學附屬醫院藥學部，江蘇南京 210029

中藥注射劑是指飲片經提取、純化后制成的供注入人體的溶液、乳液及供配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑，種類包括注射液、注射用無菌粉末和注射用濃溶液，可用于肌內、靜脈注射或靜脈滴注等[1]。近年來， 中藥注射劑廣泛地應用于心腦血管疾病、惡性腫瘤疾病等的治療[2]。隨之，關于中藥注射劑嚴重藥品不良反應（ADR）的報道亦越來越多，將中藥注射劑推向了風口浪尖。 中藥注射劑自身成分復雜、提取純化工藝難度大是造成其ADR 較多的主要原因[3]，但是臨床不合理使用也是造成中藥注射劑ADR 的另一重要因素。筆者前期對中藥注射劑的合理使用進行分析時發現其不合理使用所占比例較大且不合理使用問題具有普遍性和代表性。 因此，為了提高中藥注射劑臨床使用的安全性和有效性，臨床藥師對中藥注射劑合理使用進行了管理和干預，效果顯著，為中藥注射劑的合理使用提供了依據并值得借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集南京中醫藥大學附屬醫院（以下簡稱“我院”）2011 年4 月病區病歷資料，從中隨機抽取1618 份病歷，統計出相關問題，進行為期1 年的干預；從2012年8 月病區病歷中抽取2668 份病歷，統計相關問題。 對我院中藥注射劑使用進行回顧性分析。

1.2 調查方法

設計中藥注射劑合理使用調查表，記錄患者性別、年齡、中醫診斷、中藥注射劑品種、用法用量、溶媒、使用時間、 使用中藥注射劑過程中有無不良反應發生等，將病歷逐份填寫，樣本覆蓋臨床各個科室。對干預前后情況做對照研究。

1.3 評價方法

根據藥品說明書、《中成藥臨床指導原則》、《關于進一步加強中藥注射劑生產和臨床使用管理的通知》及《中藥注射劑臨床使用基本原則》制訂評價中藥注射劑使用合理性的具體評價指標及合理性評價標準，評價指標包括中藥注射劑用法用量、溶媒使用品種、溶媒用量、用藥療程、適應證、不良反應發生率等， 根據合理性評價標準對干預前后各個評價指標的進行合理性判斷， 并對干預前后進行比較、分析、 判斷。 中藥注射劑臨床合理性使用評價標準見表1。

表1 中藥注射劑臨床合理性使用評價標準

1.4 干預措施

①制訂并發布 《江蘇省中醫院中藥注射劑合理用藥手冊》，將我院現有中藥注射劑的組成、溶媒、常用量及注意事項匯總成冊。 ②就已發現的各種中藥注射劑不合理使用問題有針對性地采取干預措施，如每月在醫院辦公網公布各個病區中藥注射劑用法用量不合理的病歷。 ③醫務處組織全院醫務人員學習 《關于進一步加強中藥注射劑生產和臨床使用管理的通知》及《中藥注射劑臨床使用基本原則》。 ④在全院范圍內開展中藥注射劑合理使用講座， 講解有關中藥注射劑的溶媒選擇、 使用劑量、 藥物相互作用、 配伍及不良反應等知識。 ⑤重視中藥注射劑ADR/藥物不良事件（ADE）的監測和評價工作，每周2 次去各個病區搜集不良反應及時向相關科室反饋信息。 ⑥由臨床藥師定期對臨床中藥注射劑的使用進行調查分析，及時將結果通過《藥事通訊》刊登發放給醫護人員并提交醫院領導、醫務科，由以上部門反饋給臨床科室，并提出改進措施。 ⑦每月統計臨床中藥注射劑銷售金額，實行臨床使用動態監測，重點監控使用量相對集中及增長幅度較大（＞30%）的單個品種，針對漲幅較大的品種進行病例調研，不合理比例較高的品種暫停使用。

1.5 統計學方法

采用統計軟件SPSS 13.0 對調查數據進行分析，計量資料數據以均數±標準差（）表示，采用t 檢驗。 計數資料以率表示，采用χ2檢驗。 以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床藥師干預前后中藥注射劑應用基本情況對比

2.1.1 中藥注射劑使用基本情況 本研究共統計干預前2011 年4 月病歷1618 份，其中有859 份使用中藥注射劑，使用率為53.10%。 干預后2012 年8 月出院病歷2668 份，其中有1303 份使用中藥注射劑，使用率為48.84%。 經統計學分析，干預前后，中藥注射劑使用情況差異有高度統計學意義（χ2＝7.28，P ＜0.01）。2.1.2 兩組患者一般情況 以干預前使用中藥注射劑的859 例為干預前組， 以干預后使用中藥注射劑的1303 例為干預后組，兩組的年齡、性別情況見表2。

表2 兩組干預前后患者一般情況統計

2.2 干預前后中藥注射劑使用對比分析

對干預前859 份病歷共計使用中藥注射劑1186頻次和干預后1303 份病歷共計使用中藥注射劑2334 頻次中出現的問題進行分類統計，除用藥時間符合規定外，其余均存在超適應證用藥、溶媒未按說明書規定使用、單次用藥劑量偏大、兒童用藥等問題，干預前組還有中藥注射劑與維生素、氯化鉀等配伍使用的情況。經臨床藥師干預后，清除了中藥注射劑與西藥配伍現象，且超適應證用藥、未使用足夠量溶媒稀釋藥物、兒童用藥問題三項比干預前明顯降低，差異有高度統計學意義（P ＜0.01）；單次用藥劑量偏大項干預前后差異有統計學意義（P ＜0.05），未使用說明書規定溶媒比率較干預前略有下降，差異無統計學意義（P ＞0.05）。 中藥注射劑不合理使用問題分類統計見表3。

2.3 干預前后不良反應發生情況

干預前不良反應發生率多達20 例， 經過臨床藥師的努力，對中藥注射劑用法、用量及適應證合理性等問題的改善后，干預后不良反應降至8 例，差異有高度統計學意義（P ＜0.01），見表4。 提示其不良反應發生率降低了73.82%。 同時發現這28 例不良反應中，24 例未依據說明書使用相應的溶媒進行稀釋，還有2例單次用藥劑量偏大， 使得中藥注射劑濃度偏大，共計92.86%。 可見，中藥注射劑濃度過高或未使用說明書規定溶媒是造成不良反應發生的一個重要因素。

表3 中藥注射劑不合理使用問題分類統計[n（%）]

表4 兩組ADR/ADE 發生率比較[n（%）]

3 討論

3.1 干預前后中藥注射劑使用的效果評價

隨著中藥注射劑的安全性問題日益增多，中藥注射劑臨床合理使用已成為各級醫療機構面臨的一個難題。 特別對于一所三級甲等中醫醫院，合理使用中藥注射劑更為重要。因此，按照《關于進一步加強中藥注射劑生產和臨床使用管理的通知》（衛醫政發[2008]71 號令）中相關要求，結合我院中藥注射劑干預前調查發現的一系列問題，臨床藥師對我院中藥注射劑不合理使用現象進行了針對性干預，并對干預前后的結果進行了比較，結果顯示，干預后中藥注射劑的住院患者使用率較干預前降低， 用藥病歷的比例由53.10%降至48.84%（P ＜0.01）。 在合理性評價方面，干預前后用藥時間均達標；在按適應證使用、用法用量、溶媒用量、兒童用藥等問題上干預后的不合理病歷比例明顯減少（P ＜0.05 或P ＜0.01）；與西藥配伍的現象在干預后消失，體現了臨床藥師在中藥注射劑合理使用管理中的積極作用；干預后溶媒選擇不當病歷比例略有下降，但差異無統計學意義（P ＞0.05）。這主要是由于一部分中藥注射劑說明書規定溶媒為葡萄糖注射液，例如注射用血栓通規定使用10%葡萄糖（GS），紅花注射液需使用5%、10%GS 等，但是如果患者為糖尿病患者，臨床醫生會選擇果糖氯化鈉注射液或者轉化糖注射液替代葡萄糖，由于說明書上并未有這些溶媒的信息，其配伍穩定性等無據可查，因此評判時納為不合理。建議對于糖尿病患者換用可以使用0.9%氯化鈉為溶媒的中藥注射劑或者暫不用中藥注射劑，這個問題是醫院藥學下一步工作的重點。

3.2 進一步規范中藥注射劑的使用

中藥材成分的復雜性導致了中藥注射劑成分的多樣性，即使由一味中藥材組成的中藥注射劑，其化學成分也多達幾十種， 且中藥注射劑的提取純化困難，這些都導致了中藥注射劑某些指標的不可控性和質量的不穩定性。因此臨床上中藥注射劑的使用更應規范，嚴格按照說明書規定操作[4-5]。

3.2.1 嚴格按照說明書規定溶媒使用 對于注射液，如果未按說明書要求選擇溶媒，若外觀發現明顯變化，這種情況容易被醫護人員發現，立即停藥不致造成損害。若外觀變化細微不易察覺，則易被忽視，容易導致一些嚴重的ADR/ADE[6]。中藥注射劑對pH 有一定要求，不同種類的稀釋劑有不同的pH 值，中藥注射劑如與不合pH 值要求的稀釋劑配伍使用，可能發生多種物質相互作用，從而影響藥效，或產生沉淀或不溶性微粒，甚至導致不良反應的發生[7]。例如復方丹參注射液，說明書規定用5%GS 作為溶媒，如果使用0.9%氯化鈉，葡萄糖氯化鈉等不溶性微粒顯著增加， 超過《中國藥典》2010 年版要求，可能由于復方丹參注射液采用“水提醇沉法”生產，其中的鞣質等雜質不能完全除去，這些雜質與pH 不適宜的溶媒配伍后發生氧化、聚合并形成新的微粒[8]。

3.2.2 嚴格遵守說明書用法用量 中藥注射劑原料復雜， 有些中藥注射劑中含有的某些成分毒性較大，加大劑量很可能誘發嚴重不良事件發生，因此不應隨意加大中藥注射劑的用量。且超劑量使用中藥注射劑可直接導致輸液不溶性微粒增加，使發生血管栓塞等不良反事件的可能性增加[9-10]。 因此，應該嚴格按照說明書用量使用。

3.2.3 兒童慎用中藥注射劑 兒童生理功能未發育完全，對藥物耐受性均較成人低，兒童使用中藥注射劑更易發生不良反應。如果使用中藥注射劑應該根據年齡調整。 根據《中成藥臨床應用指導原則》，兒童使用中成藥應該按照年齡選擇合適劑量，＜3 歲的兒童應使用成人劑量的1/4；3～5 歲兒童，應使用成人劑量的1/3；5～10 歲兒童，應使用成人劑量的1/2；＞10 歲的與成人劑量相差不大。

3.2.4 嚴格遵守說明書功能主治使用 根據《中藥注射劑臨床使用基本原則》，中藥注射劑“臨床使用應辨證用藥， 嚴格按照藥品說明書規定的功能主治使用，禁止超功能主治用藥[11]。 ”本次調查分析中，出現中藥注射劑未按說明書批準的適應證使用的情況。例如丹參酮ⅡA 磺酸鈉注射液說明書規定的適應證為冠心病、心絞痛、心肌梗死的輔助治療，臨床上用于治療頸椎病、腫瘤患者等屬于超適應證給藥；炎琥寧粉針劑說明書規定的適應證為病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，臨床上用于治療腹瀉屬于超適應證給藥；葛根素注射液說明書顯示對于腦出血傾向患者慎用，臨床上用于腦出血患者屬于超適應證給藥；1 歲小兒支氣管炎給予丹參注射液，屬于超適應證給藥。因此，中藥注射劑的臨床使用應辨證施治，嚴格掌握功能主治。

3.2.5 中藥注射劑嚴禁與其他藥物配伍使用 本次調查發現有將氯化鉀、維生素C 等加入中藥注射劑中配伍使用。維生素C 本身是一種強還原性藥物，易被其他藥物氧化，更容易導致一些藥物還原后藥效喪失，甚至出現毒性反應。例如，丹參注射液與維生素C 配伍后，不僅丹參注射液顏色加深，而且其有效成分含量降至30%以下。 因為丹參酮為醌式結構，遇酚羥基可使顏色加深。 維生素C 的化學結構為烯醇-酮互變異構，具有酚羥基的性質。兩者配伍，可使丹參注射液顏色加深。因此建議使用中藥注射液時嚴格按照說明書配制，單獨使用，不宜與其他藥物在同一容器中混合使用[12-13]。

3.3 有效干預措施減少不良反應

本研究中藥注射劑干預前后的調查分析結果表明臨床藥師參與中藥注射劑合理使用管理對減少中藥注射劑的不良反應效果顯著。中藥注射劑由于自身成分復雜、提取純化工藝難度大，較易引起不良反應，但是臨床不合理使用也是造成中藥注射劑ADR 反應的另一主要因素[14]。本次調查中92.86%的不良反應就是由于臨床不合理使用造成的。干預后，藥品不良反應發生率下降了73.82%。因此，臨床藥師從藥品適應證、用法用量、溶媒等方面進行監管，為中藥注射劑的合理使用、減少臨床不良反應提供了很大幫助。本次調查中使用的措施可以有效地促進臨床合理使用中藥注射劑：①制訂本醫療機構內的中藥注射劑使用手冊及全院的藥品說明書系統，并隨時更新，方便臨床查詢第一手資料。 ②定期發布院內藥物警戒信息。 ③定期匯總中藥注射劑使用情況，有助于及時了解老問題處理情況，并發現新問題。④重視中藥注射劑ADR 的收集工作，臨床藥師每周2 次去各個病區收集不良反應，負責與病區溝通協調及不良反應的分析反饋等[15-18]。

通過這次合理使用干預研究，在嚴格按照適應證用藥、按照說明書規定的用法用量、溶媒用量、嚴禁向中藥注射劑中添加其他西藥等方面取得了顯著效果，并降低了相應ADR 的發生。 中藥注射劑的不合理使用與醫生對中藥注射劑的認識、患者對中藥注射劑使用存在誤區等多方面因素有關[19-20]。 臨床藥師可以通過定期組織中藥注射劑合理應用培訓、 醫囑審核、全院分析匯總上報及患者的用藥教育等方式進行干預。不但維護了患者的用藥安全，在一定程度上也幫助醫務工作者規避了醫療風險，促進了臨床中藥注射劑更加安全、有效、經濟地使用。

[1] 國家藥典委員會.中國藥典[S].一部.北京：中國醫藥科技出版社，2010：附錄13.

[2] 馬冬雪，王文娟.中藥注射劑的臨床應用評價[J].實用臨床醫藥雜志，2009，13（12）：74.

[3] 白曉菊.中藥注射劑現狀分析與發展對策[J].中藥藥理與臨床，2008，24（5）：67.

[4] 李小梅，鄭詠池，王洪貴，等.臨床藥師對中藥注射劑使用的干預作用分析[J].華西醫學，2011，26（9）：1386-1388.

[5] 張建平.中藥注射劑說明書的警示缺陷[J].中國醫院藥學雜志，2014，34（8）：664-667.

[6] 胡安新，侯慶源，張致家，等.臨床藥師參與注射劑安全應用風險管理體會[J].中國醫院用藥評價與分析，2012，12（11）：1035-1038.

[7] 時琳，郭桂明.我院209 例中藥注射劑致不良反應回顧性分析[J].中國藥房，2014，25（31）：2949-2951.

[8] 王陳翔，周子曄，楊玉琴.復方丹參注射液與臨床常用輸液的配伍考察[J].中國醫院藥學雜志，2009，29（8）：683-685.

[9] 何建平，劉清芳.中藥注射劑的不良反應原因分析與防治對策[J].中國現代藥物應用，2010，4（8）：138.

[10] 吳秀榮，林煥澤，李桃，等.五種中藥靜脈注射液與輸液配伍前后不溶性微粒變化的研究[J].中國醫藥導報，2012，9（1）：147-148.

[11] 衛生部，國家食品藥品監督管理局，國家中醫藥管理局.關于印發《中藥注射劑臨床使用基本原則》的通知[S].2008-12-24.

[12] 劉磊剛.中藥注射劑配伍應用問題淺析[J].河南中醫，2014，34（7）：1414-1415.

[13] 吳丹娜，凌春燕，方蕓.我院常用19 種中藥注射劑配伍及使用情況分析[J].中國藥房，2013，24（35）：3356-3358.

[14] 董曉旭，付京，倪健.中藥注射劑安全性再評價概述[J].山東中醫藥大學學報，2014，38（4）：406-408.

[15] 鄒曉蕾，楊旭，王少華，等.臨床藥師在中藥注射劑合理使用中的作用[J].中國藥房，2012，23（23）：2199-2201.

[16] 鄭旦，李崗，李靜，等.臨床藥師對甲狀腺患者的抗菌藥物使用干預的影響[J].中國現代醫生，2014，52（2）：41-44.

[17] 周虹，王華光，張楊，等.主髂動脈粥樣硬化伴栓塞合并心肺功能不全老年患者一例的藥學監護[J].解放軍醫藥雜志，2014，26（9）：51-54.

[18] 孫愛軍，葛文佳，田杰，等.舌癌GP 方案化療致重度骨髓抑制一例的藥學監護[J].解放軍醫藥雜志，2014，26（6）：54-58.

[19] 周耀輝，朱麗萍.基層醫院加強臨床藥師用藥管理對臨床合理用藥的價值[J].中國現代醫生，2013，51（33）：137-138.

[20] 宋曉勇，劉瑜新，張永州，等.臨床藥師培訓學員的藥學知識培養[J].中國現代醫生，2012，50（27）：120-121，123.