依達拉奉治療一氧化碳中毒后遲發性腦病的療效觀察

劉全生，劉曙東，王寅旭

(1.川北醫學院附屬醫院神經內科，四川 南充 637000； 2.川北醫學院神經疾病研究所，四川 南充 637000)

一氧化碳中毒后遲發性腦病(delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning，DEACMP)是指一氧化碳中毒患者經搶救，在急性中毒癥狀恢復后經過數天或數周“假愈期”后再次出現以急性癡呆為主的一組神經精神癥狀，據統計，3%～40%的一氧化碳中毒患者將發展成為DEACMP[1-4]。該病具有治療棘手、預后差、致殘率高的特點，給患者及其家屬帶來沉重的負擔。高壓氧是目前治療DEACMP的主要方法，然而相關治療參數仍存有爭議[5]，且高壓氧治療本身也有諸多不良反應[6]。依達拉奉作為新型的氧自由基清除劑，可減輕缺氧后復氧所致的中樞神經系統損傷，具有神經保護作用[7]。因此，本研究對比分析接受和未接受依達拉奉治療的DEACMP患者治療前后簡明精神狀態量表評分(mini-mental state examination，MMSE)、經顱彩色多普勒(transcranial doppler，TCD)、事件相關電位(event related potentials，ERP)、常規腦電圖(electroencephalogram，EEG)、頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等資料，探討其對DEACMP的療效，試圖為臨床治療DEACMP提供新思路。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2010年2月至2012年10月川北醫學院附屬醫院收治的DEACMP患者36例，采用隨機數字表法分為常規治療組和依達拉奉組。常規治療組18例，男10例、女8例，年齡23～78(51.4±13.3)歲；文化程度：文盲、小學、中學、大學及以上文化程度者分別為5、8、4、1例。依達拉奉組18例，男9例、女9例，年齡24～80(54.5±10.3)歲；文化程度：文盲、小學、中學、大學及以上文化程度者分別為4、9、4和1例。兩組患者的性別、年齡、文化程度等一般資料比較具有可比性。本研究經南充市醫學倫理委員會同意，所有入組患者均對參與本研究知情同意，并由其本人或家屬簽署知情同意書。

1.2入選和排除標準 入選標準[3,8]：①有明確的急性一氧化碳中毒史和假愈期；②具有急性癡呆、帕金森綜合征等神經精神癥狀；③患者在發病后7 d內入院。排除標準[3,8]：①無明確假愈期者；②無急性癡呆、帕金森綜合征等神經精神癥狀者；③神智欠清，無法配合檢查者；④既往有嚴重的腦、心、肺、腎等軀體疾病和精神疾病者；⑤隨訪脫漏、病例資料不完整者。

1.3治療方案 常規治療組患者接受高壓氧和常規藥物治療,以改善腦循環、營養神經以及腎上腺糖皮質激素為主；依達拉奉組患者常規治療的基礎上加用依達拉奉(吉林博大制藥有限公司)，即30 mg依達拉奉加入250 mL生理鹽水，靜脈滴注，每日2次，持續14 d。

1.4評價指標

1.4.1MMSE MMSE由30個問題組成，涉及定向、注意和計算、記憶、概念以及語言能力測試。MMSE敏感性較強、易操作、耗時短，是目前臨床上應用最廣泛的認知功能障礙篩查量表。因DEACMP常導致嚴重的急性認知功能障礙，因此本研究所有患者在治療前后均接受MMSE檢測。

1.4.2EEG檢測 采用日本光電公司生產的無紙腦電圖儀采集腦電信號。采集腦電信號時，所有患者均處于安靜、溫度適宜的室內，關閉房內其他電子設備。為避免來自采樣電路和記錄設備中的工頻干擾，采集過程開啟50 Hz陷波。使用酒精棉球對患者頭皮進行2次脫脂清潔后做單級導聯連接，電極放置參考國際EEG協會10～20系統安放(省略FZ、CZ、PZ)，參考電極為左右耳垂(A1，A2)。描記中行常規睜、閉眼試驗，全程描記時間為10～15 min。本研究所有患者在治療前、后均采集腦電信號。

背景以α波為主要節律，其中混有少部分θ波及單發δ波，伴調節調幅差，為輕度異常EEG；各導聯為彌漫性θ波和部分δ波，其中混有散在的α波，為中度異常EEG；各導聯均為彌漫性δ波，以額部或額顳部最明顯，為重度異常EEG[8]。

1.4.3事件相關電位 采用丹迪公司生產的多媒體肌電/誘發電位系統，由經驗豐富專業人員采用聽覺靶/非靶刺激序列來誘發事件相關電位(即oddball模式)，給予患者2000和1000 Hz的聲音信號刺激，1000 Hz的聲音作為背景(占80%)，2000 Hz的聲音隨機出現(占20%)。囑受試者聽到2000 Hz的聲音時按動按鈕，主要記錄P300潛伏期和波幅的變化。本研究所有患者在治療前、后均接受P300檢測。

1.4.4TCD檢測 患者取仰臥位，采用德國DWL公司Multi dop型TCD檢測儀的2 MHz探頭進行TCD檢查、取樣寬度7 mm，波長3 mm，按常規依次檢測大腦中動脈、大腦前動脈以及基底動脈的平均血流速度等數據。本研究所有患者在治療前、后均接受TCD檢測。

1.4.5頭顱MRI 每例患者均行頭顱MRI檢測，采用美國GE medical systems公司3.0 T磁共振掃描儀，按常規顱腦T1、T2及Fliar加權像序列掃描，所有患者均獲軸位像。

根據頭顱常規MRI結果，按照Abaron Peretz標準分為4級[9]：兩側腦室前角或側腦室后角可見低密度區，為Ⅰ級；兩側腦室前角和側腦室后角都可見低密度區，為Ⅱ級；沿側腦室周圍可見連續的低密度區，為Ⅲ級；側腦室周圍及放射冠可見低密度區，為Ⅳ級。本研究所有患者在治療前、后均接受頭顱MRI檢測。

2 結 果

2.1兩組DEACMP患者治療前后MMSE量表評分的比較 治療后，依達拉奉組MMSE評分較治療前顯著升高(P<0.05)，且依達拉奉組MMSE評分高于常規治療組(P<0.05)(表1)。

2.2兩組DEACMP患者治療前后EEG變化的比較 治療后，依達拉奉組與常規治療組比較，差異有統計學意義(P<0.05)(表2)。

2.3兩組DEACMP患者治療前后事件相關電位P300的比較 治療后，依達拉奉組P300潛伏期較顯著縮短、波幅顯著增高，差異有統計學意義(P<0.05)，且依達拉奉組較常規治療組P300潛伏期縮短更顯著、波幅更高，差異有統計學意義(P<0.05)(表3)。

表1 兩組DEACMP患者治療前后MMSE量表評分的比較 (分)

表2 兩組DEACMP患者治療前后EEG變化的比較 (例)

表3 兩組DEACMP患者治療前后事件相關電位P300的比較

*為Z值，余為t值

2.4兩組DEACMP患者治療前后腦血流速度的改變 治療前、后依達拉奉組與常規治療組大腦中動脈、大腦前動脈、基底動脈等平均血流速度比較，差異均無統計學意義(P>0.05)(表4)。

2.5兩組DEACMP患者治療前后腦白質病變分級的比較 治療前，兩組腦白質病變分級比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，依達拉奉組與常規治療組腦白質病變分級比較，差異有統計學意義(P<0.05)(表5)。

表4 兩組DEACMP患者治療前后腦血流速度的改變 (cm/s)

表5 兩組DEACMP患者治療前后腦白質病變分級的比較 (例)

3 討 論

據流行病學資料顯示，美國每年收治一氧化碳中毒的患者超過50 000例，是臨床上最常見的急性氣體性中毒之一[1]。DEACMP的病理生理機制不僅與組織缺氧相關，還與中樞神經系統繼發性氧化應激反應密切相關[1]。有研究表明，一氧化碳中毒后由激活的嗜中性粒細胞、線粒體和黃嘌呤氧化酶產生的活性氧類，引起脂質過氧化反應，最終導致了DEACMP[10]。

依達拉奉是目前經臨床研究證實有效的氧自由基清除劑，可通過清除過多的羥自由基抑制其對生物膜不飽和脂肪酸的氧化，維持神經細胞的結構和功能，減輕組織損傷[7,11]。同時，清除過多的羥自由基還可直接抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，減少炎性介質的釋放，減輕細胞組織的水腫和免疫損傷[7,11]。

因此，本研究對比分析依達拉奉組患者治療前后的MMSE、TCD、ERP、EEG、MRI等資料，探討其對DEACMP的療效，試圖為臨床治療DEACMP提供新思路。

DEACMP的核心癥狀之一是急性認知功能損害，神經內科評估認知功能損害的各類量表眾多，各量表所側重的方面各異，DEACMP患者應選用何種量表，目前尚無統一意見。因此，本研究試選取了耗時少、易操作的MMSE量表。本研究數據顯示，依達拉奉組患者MMSE量表評分高于常規治療組，提示依達拉奉可改善DEACMP患者的認知功能。

因量表可受檢測者主觀因素及被檢者年齡、文化程度等影響，而ERP作為反映大腦認知過程的電生理技術則可在一定程度上克服上述缺點，故本研究選取了ERP中反映認知功能的P300。本研究顯示，依達拉奉組患者的P300潛伏期較常規治療組顯著縮短、波幅顯著增高。

EEG是通過測定神經元自發的有節律的生物電活動以了解腦功能狀態的手段，系神經內科最常見的檢測技術之一。既往研究表明，DEACMP患者的EEG絕大多數屬異常，主要表現為各導聯散在或彌漫性的θ活動和(或)δ活動，伴調節、調幅差[8]。本研究結果顯示，依達拉奉組患者的正常或輕度異常EEG更多。

有研究提示，DEACMP的重要機制之一為缺氧引起血管內皮細胞損傷，導致凝血系統激活，形成血管內微栓子，使大腦血流動力學改變，加重組織缺血、缺氧[12]。因此，本研究納入了TCD這一反映大腦血流動力學的檢測技術。本研究結果顯示，依達拉奉組患者的TCD各項指數與常規治療組對比差異無統計學意義。這可能與DEACMP患者入院時多使用了改善循環的藥物；同時微栓子主要影響微小動脈血流動力學，對大腦主干動脈的影響有限，而TCD所反映的是腦底主干血流動力學變化。

蒼白球和腦深部白質病變是DEACMP影像學檢查最常見、最典型的改變[8,13]。其病損部位也能解釋DEACMP患者出現的運動功能、肌張力障礙等。因此，本研究采用Abaron Peretz標準評估DEACMP所致的白質損害嚴重程度。本研究結果提示，依達拉奉可改善DEACMP患者腦白質損害，可能與其抑制β2因子介導的白細胞黏附，從而阻止大腦的氧化損傷有關[1,7,14]。

綜上所述，依達拉奉可改善DEACMP患者MMSE、EEG、ERP、MRI的檢查結果，提示其對DEACMP具有潛在的治療價值。但由于本研究樣本量偏少、隨訪觀察時間偏短，今后需擴大樣本進一步深入研究，以了解依達拉奉對DEACMP的確切療效。

[1] Weaver LK.Carbon monoxide poisoning[J].N Engl J Med,2009,360(12):1217-1225.

[2] Pepe G,Castelli M,Nazerian P,etal.Delayed neuropsychological sequelae after carbon monoxide poisoning:predictive risk factors in the Emergency Department.A retrospective study[J].Scand J trauma Resusc Emerq Med,2011(19):16.

[3] 王寅旭，王曉明，陳芳，等.影響急性CO中毒后遲發性腦病的預后因素[J].神經疾病與精神衛生,2011,11(5):501-503.

[4] Hu H,Pan X,Wan Y,etal.Factors affecting the prognosis of paitients with delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning[J].Am J Emerq Med,2011,29(3):261-264.

[5] Stoller KP.Hyperbaric oxygen and carbon monoxide poisoning:a critical review[J].Neurol Res,2007,29(2):146-155.

[6] Bitterman H.Bench-to-bedside review:Oxygen as a drug[J].Crit Care，2009,13:205.

[7] Kikuchi K,Uchikado H,Miyagi N,etal.Beyond neurological disease:new targets for edaravone[J].Int J Mol Med,2011,28(6):899-906.

[8] Chang DC,Lee JT,Lo CP,etal.Hyperbaric oxygen ameliorate delayed neuropsychiatric syndrome of carbon monoxide poisoning[J].Undersea Hyperb Med,2010,37(1):23-33.

[9] Aharon-Peretz J,Cummings JL,Hill MA.Vascular dementia and dementia of the Alzheimer type.Congition,ventricular size,and leko-araiosis[J].Arch Neurol,1988,45(7):719-721.

[10] Thom SR,Bhopale VM,Milovanova TM,etal.Plasma biomarkers in carbon monoxide poisoning[J].Clin Toxicol(Phila),2010,48(1):47-56.

[11] 王虎，王鐸，趙婷，等.依達拉奉聯合高壓氧對一氧化碳中毒遲發性腦病的預防作用[J].寧夏醫科大學學報,2012,34(7):729-731.

[12] Sun Q,Cai J,Zhou J,etal.Hydrogen-rich saline reduces delayed neurologic sequelae in experimental carbon monoxide toxicity[J].Crit Care Med,2011,39(4):765-769.

[13] Beppu T,Nishimoto H,Ishigaki D,etal.Assessment of demage to cerebral white matter fiber in the subacute phase after carbon monoxide poisoning using fractional anisotropy in diffusion tensor imaging[J].Neuroradiology,2010,52(8):735-743.

[14] Gorman D,Drewry A,Huang YL,etal.The clinical toxicology of carbon monoxide[J].Toxicology,2003,187(1):25-38.