Chemerin的研究進展

敖 雪，蘇雨江

(中南大學湘雅醫學院附屬?？卺t院心血管內科，海南 ?？?570206)

·綜 述·

Chemerin的研究進展

敖 雪，蘇雨江

(中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院心血管內科，海南 ?？?570206)

Chemerin是新發現的脂肪細胞因子，它可由脂肪細胞分泌，通過自分泌途徑作用于自身受體CMKLRl，促進脂肪細胞分化及葡萄糖轉運，從而影響糖代謝和脂肪代謝，與代謝綜合征相關。也有研究顯示，Chemerin參與炎癥反應，具有促炎和抗炎的作用。近期研究發現，Chemerin與冠心病、高血壓密切相關。本文就Chemerin及其受體在心血管疾病中的可能機制進行綜述。

Chemerin；脂肪因子；鈣離子通道

脂肪組織不僅是一個儲存能量的組織，還是一個重要的調節代謝的內分泌器官。其分泌多種活性因子，具有維系能量代謝平衡，影響糖脂代謝、細胞發育、神經內分泌以及參與心血管疾病等方面的作用，這些因子被統稱為脂肪細胞因子。目前已經發現的脂肪細胞因子，包括網膜素、Vaspin、Visfatin、Chemerin。最近，新發現的脂肪因子——Chemerin引起了人們的注意。研究者發現Chemerin不僅參與炎癥反應和代謝綜合征，還與冠心病和高血壓密切相關。本文就Chemerin研究進展作簡要綜述。

1 Chemerin的概述

1.1 Chemerin的發現 Chemerin受體(Chemerin R)的發現早于Chemerin。ChemR23是Chemerin的主要受體。1996年Owman等[1]從B淋巴母細胞cDNA文庫中鑒定出一個新的cDNA序列，其編碼蛋白質與G蛋白耦聯受體(GPCRs)家族高度同源，命名為ChemR23(CMKLRl chemokine-like receptor 1)，該受體在大鼠中稱為CMKLR3，在小鼠中稱為DEZ。ChemR23主要表達于白細胞、脂肪細胞、內皮細胞、上皮細胞、破骨細胞以及血管平滑肌細胞。因未發現其配體，ChemR23曾一直被認為是個孤兒受體。1997年Chemerin等在用多芳香性維甲酸類藥他扎羅汀治療銀屑病患者時，通過減差雜交法首次在患者皮膚中發現。因其可被維甲酸誘導表達，故又稱維甲酸受體應答原件2(Retinoic acid receptor responder 2，RARRES2)。1998年Samson等[2]在人體中發現該因子與神經肽有同源性，并有介導抗原呈遞細胞趨化作用。直到2003年Wittamer等[3]和Meder等[4]相繼在人卵巢癌繼發腹水和外周血中通過反相高效液相層析法分離純化得到Chemerin，并證明其是G蛋白耦聯受體ChemR23的天然配體。同時發現，ChemR23大量表達于未成熟的髓樣樹突狀細胞(mDC)、漿細胞樣樹突狀細胞(pDC)、NK細胞和巨噬細胞等免疫細胞。Chemerin對表達ChemR23的巨噬細胞和未成熟樹突狀細胞等免疫細胞有趨化作用，ChemR23在各免疫細胞中的表達程度不一樣，在血液和炎癥組織中漿細胞樣樹突狀細胞(pDC)ChemR23的表達程度最高[5]。直到2004年才有報道RARRES2是白細胞的趨化因子，并正式命名為Chemerin，確定Chemerin是一種脂肪細胞因子，與炎癥、肥胖和代謝綜合征發病相關。最新研究發現，Chemerin還存在兩個G蛋白耦連受體GPR1和CCRL2[6-7]，這兩個受體在免疫應答和具體的細胞過程中有著不同的作用。前者主要表達于造血組織(如：胸腺、骨髓、脾臟、淋巴器官)和脂肪組織中，與Chemerin結合后不僅參與免疫炎癥反應還可促進細胞內鈣離子流動；后者主要表達在肥大細胞表面，然而Chemerin與CCRL2的結合并不直接產生肥大細胞介導的免疫反應，而是通過激活臨近細胞的Chemerin與GPR1結合，然后產生免疫反應。

1.2 Chemerin及ChemR23的基因定位 人類Chemerin編碼基因全長3 289 bp，位于染色體7q36.1。由6個外顯子和5個內含子組成，mRNA的長度為734 bp。人Chemerin R/CMKLRl有2個基因hcmkka和hc-mklrb，它們都定位于12q.21.2-24.1，且都由3個外顯子和2個內含子組成，含有47 736對堿基序列，mRNA長度為l 900 bp[2]。Chemerin是由143個氨基酸組成的多肽(Chem21-163)，有微量趨化活性。Chemerin139-157的氨基酸序列為 Tyr l49-Phe l50-Pro l51-G1y 152-Gln l53-Phe l54-Alal 55-Phe l56-ser l57。研究表明，Chemerin的羧基端不同的蛋白裂解酶裂解不同位點的氨基酸會得到不同的Chemerin亞型[8]，而不同亞型的Chemerin在各組織中的表達程度也不同，目前已經明確Chemerin亞型有Chemerin 152、Chemerin154、Chemerin155、Chemerin156、Chemerin157、Chemerin158。同時也發現Chemerin157可以激活鈣離子通道，而Chemerin155對Chemerin 157激活鈣離子通道有微弱的拮抗作用。

1.3 Chemerin的蛋白結構 Chemerin是以前體形式(Prochemerin)分泌的蛋白質，Prochemerin是由163個氨基酸和20個疏水肽組成的復合體，為低活性的前體蛋白，經過細胞外絲氨酸蛋白酶切除羧基末端部分9個羧基端(COOH-)氨基酸殘基[9]，Chemerin九肽YFPGQFAFS(Chemerin-9)成為ChemR23強效的興奮劑，具有較強的生物活性。Chemerin是以較弱生物活性的前體形式(prochemerin)釋放入血[5-10]，當機體在損傷、出血和炎癥時，血小板活化釋放血小板顆粒中存儲的prochemerin，以上病理生理過程中激活的纖溶酶、彈性蛋白酶、組織蛋白酶G或絲氨酸蛋白酶、糜蛋白酶等均可發揮水解作用，經過多種裂解酶裂解活化后釋放出各種Chemerin亞型?；罨蟮腃hemerin在血漿、血清、血液濾過液中都可檢測到，Chemerin在人血漿或者血清中的濃度為3.0～4.4 nmol/L。Samson等[2]通過實時定量PCR證實Chemerin在許多組織都有表達，但分布和表達量存在差異，Chemerin在脂肪組織、腎上腺、肝臟、肺、胰腺、胎盤、卵巢、皮膚等都有表達，其中白色脂肪組織唯一同時高表達Chemerin及其受體。

2 Chemerin的主要生理作用

2.1 Chemerin與炎癥反應 Chemerin具有促炎和抗炎的作用，研究發現，Chemerin是一種趨化蛋白，ChemR23對抗原提成細胞(樹突狀細胞和巨噬細胞)有募集和遷移的作用，然后Chemerin募集攜有ChemR23的未成熟樹突狀細胞及巨噬細胞向炎癥部位聚集[11]，這在始動免疫應答方面起著重要作用，因而Chemerin被認為在天然性免疫與適應性免疫之間起著橋梁作用。血漿Chemerin的水平與炎癥程度呈正相關，Chemerin在刺激樹突狀細胞后能促炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α釋放[12-13]。也有研究證明[14]，促炎癥因子可能在Chemerin從脂肪細胞中釋放的過程中起了一定的作用[14]，TNF-α和IL-1導致Chemerin mRNA的表達增加，促進3T3-L1細胞釋放增多，TNF-α可增加正常小鼠中血漿的Chemerin的總體水平，但在TNF受體la/lb缺乏的老鼠血漿中Chemerin無改變。研究發現牛皮癬、類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、多發性硬化等炎癥疾病患者的血清Chemerin水平升高，即Chemerin-ChemR23軸實現了對局部炎癥反應的調節。然而研究顯示Chemerin來源的肽段有抗炎的特性，推測Chemerin參與了炎癥的起始和消退[11-15]。證明了被半胱氨酸蛋白酶處理過的鼠prochemrin，結果使Chemerin具有強烈抗炎特性。鼠Chemerin 14肽(Chem140-154)在皮摩爾濃度時對巨噬細胞有強大的抑制作用。在酵母多糖誘導的小鼠腹膜炎的模型中，在小鼠腹腔注射0.32 ng/kg的Chem140-154，結果幾乎沒有嗜中性粒細胞和單核細胞的募集。然而Chem140-154并沒有減輕用酵母多糖誘導的敲出了CMKLR1小鼠的腹膜炎，這就證明了抗炎作用是CMKLR1獨自完成的，但是CMKLR1升高的同時Chemerin水平也將明顯升高，呈正相關。故檢測血中Chemerin水平能在一定程度上反映炎癥及CMKLR1水平。Luangsay等[16]對LPS誘導的鼠急性肺炎模型的研究也發現Chemerin能減少炎癥部位嗜中性粒細胞浸潤及促炎細胞因子的釋放，表現出強的抗炎特性。在敲除鼠ChemR23后，其對Chemerin無應答且增加嗜中性粒細胞的浸潤而表現出促炎特性。Yoshimura等[6]推測Chemerin的雙向作用可能是因為Chemerin的酶切位置不同而產生的不同活性方式，中性粒細胞分泌的絲氨酸蛋白酶產生致炎Chemerin，而巨噬細胞分泌的半胱氨酸蛋白酶產生抗炎的Chemerin。

2.2 Chemerin與代謝綜合征 Chemerin具有調節脂肪形成和脂質代謝的功能。研究表示，3T3-L1細胞(來源于Swiss albino小鼠胚胎的成纖維細胞)分化為成熟脂肪細胞過程中，Chemerin表達顯著升高，而ChemR23的mRNA表達水平下調[17]。提示在脂肪組織中Chemerin主要表達于成熟脂肪細胞。Chemerin的表達水平可能反映出脂肪細胞分化的階段和狀態，也可能反映出脂肪細胞的大小或總體脂含量。Chemerin是正常脂肪細胞分化和調節基因表達至關重要的細胞因子，通過葡萄糖轉運蛋白-4、脂肪酸合成酶及脂聯素受體參與糖脂代謝平衡調節[18]。有研究顯示，將脂肪細胞Chemerin和ChemR23基因敲除后，這些涉及葡萄糖和脂質穩態的基因表達降低，必將改變糖脂代謝過程[19]。即Chemerin是一個新的調節脂肪細胞功能的脂肪細胞因子。Sell等[20]研究發現，3T3-L1細胞Chemerin以自分泌和旁分泌的方式釋放，結合鄰近細胞的ChemR23，通過增強胰島素刺激引起的葡萄糖攝取等途徑，明顯增強胰島素刺激信號，從而調節脂肪組織胰島素的敏感性。然而Chemerin可使胰島素受體后信號轉導通路發生障礙，導致胰島素抵抗的發生。肥胖患者脂肪組織Chemerin分泌量顯著高于瘦的對照組，與BMI、WHR以及脂肪容積相關。BMI主要反映全身體脂和肥胖程度，WHR反映局部體脂和脂肪分布，WHR較BMI更能代表中心性肥胖。Bozaoglu等[17]通過信號序列捕獲技術(SST)研究顯示，肥胖伴有2型糖尿病沙鼠模型(P·obesus)的脂肪組織中Chemerin基因表達比體重正常、血糖正常的沙鼠明顯增加，與體重、空腹血糖、胰島素呈正相關，血漿Chemerin濃度與BMI、三酰甘油、血壓相關。提示Chemerin基因表達在肥胖動物增加且與代謝綜合征的特征相關。Stejskal等[21]通過對高加索人群的前瞻性研究發現，以181例有代謝綜合征高風險因素者作為研究對象，其中59例患有代謝綜合征，122例未患有代謝綜合征，55例非肥胖正常人作為正常對照，發現與正常對照相比，高風險者血清Chemerin水平顯著增高。以血清Chemerin水平240μg/L為分割點診斷代謝綜合征，其敏感性是75%，特異性是67%。提示Chemerin不但與代謝綜合征組分相關，還可能是代謝綜合征的獨立標志物，可用于代謝綜合征的預測及診斷。

2.3 Chemerin與冠心病 研究已表明Chemerin與炎性反應及血壓、血脂、血糖等相關[22]，可能也是冠心病的一個新的預測因子。大量的流行病學研究表明，心血管疾病患者一般都有內皮細胞功能紊亂[23]。研究發現，Chemerin/ChemR23反應軸可能參與內皮細胞的內源性抗炎途徑[23]，當該反應軸變弱時，不僅內皮功能會受損，還會加劇心血管的炎癥反應。ChemR23的活化可以促進細胞內的鈣離子與鈣調蛋白結合，Ga2+-鈣調蛋白復合物可激活內皮型一氧化氮合酶(eNOS)產生NO，NO不僅是強有力的擴張血管物質，還是心血管疾病中抗惡性細胞增生因子。近年來，研究發現，Chemerin可以誘導內皮血管再生[24]，當Chemerin與ChemR23活化后可促進血管內皮釋放NO，大量的NO可促進內皮血管再生。然而這些新生的血管脆性大大增加，容易破裂出血，易導致血管平滑肌細胞遷徙和血小板聚集，促進了斑塊的進展。Chemerin作用于內皮細胞上的受體，能誘導內皮增殖和新生血管生成，而Chemerin促使血管再生是隨著細胞吞噬能力的提高而增加[25-26]。而細胞的吞噬能力與線粒體活性氧的產生和P-AMPKα通路的激活有關。Chemerin可直接激活P-AMPKα通路。若阻斷P-AMPKα通路可阻止Chemerin導致的細胞吞噬，也可阻止微血管的生成和細胞的增殖。Bozaoglu等[18]也證實Chemerin具有血管內皮生長因子樣介導血管生成的功能。在許多促微血管形成的離體實驗中，都用Chemerin作為刺激物，有研究顯示Chemerin可以誘導內皮的血管生成，主要通過激活MAPK和Akt kinases通道，以及激活內皮細胞的基質金屬蛋白酶-2 (MMP2)和MMP-9[26]。但是Chemerin導致血管再生的具體機制尚不十分清楚。Lehrke等[27]研究顯示，血漿Chemerin水平并不能預測冠狀動脈粥樣硬化。但是Spiroglou等[28]在尸檢中發現，人的左冠狀動脈旁及腹主動脈旁脂肪中均可檢測到Chemerin蛋白，且Chemerin在這兩種脂肪組織中的水平均與動脈粥樣硬化的嚴重性呈正相關，提示Chemerin可能主要在局部發揮作用，影響動脈粥樣硬化。

2.4 Chemerin與高血壓 Chemerin可能是新的血壓調節因子。Barnea等[3-29-30]發現在Chemerin的所有受體中，當Chemerin與ChemR23結合后能更有效的促進細胞內鈣離子的動員[29-30]。研究表明，Chemerin可以增加血管對血管收縮劑的敏感性[31]，當Chemerin和細胞膜上的ChemR23結合后活化細胞內的抑制性G蛋白(Gi蛋白)，抑制腺苷酸環化酶(AC)的活性，從而抑制cAMP積聚，導致p42(ERK2)和p44 (ERK1)MAPK的磷酸化。Chemerin可以促使血管內ET-1介導的MAPK家族中ERK1/2和MEK1/2磷酸化的蛋白表達增加。用ERK1/2特異性阻斷劑PD98095阻斷ERK1/2通路后，阻斷了Chemerin作用的由ET-1介導的血管收縮反應。發現絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)可以使ERK 1/2失活，并且Chemerin可以增加MKP-1的水平，猜測Chemerin調節ERK1/2的表達不僅可以由ET-1介導還可以通過調節MKP1的表達來完成。當MAPK通道磷酸化后可誘導細胞內鈣離子釋放使細胞內鈣離子濃度增加，血管平滑肌收縮，血壓升高。Chemerin可以促進炎癥因子的釋放，比如：IL-6、IL-1β、TNF-α等，這些炎癥因子不僅可以改變血管內皮功能，也可以干擾胰島素信號傳遞通路介導胰島素抵抗，從而對血壓產生影響。IL-6可使血管平滑肌細胞內鈣離子(Ca2+)濃度升高，引發血管收縮，導致血壓升高。Lee等[32]證實，內源性IL-6介導的高血壓與AngⅡ密切相關，IL-6上調血管緊張素Ⅱ受體，使血壓增高。血管內皮損傷使TNF-α釋放增加，而TNF-α又促進IL-6釋放增加。說明細胞炎性因子在高血壓病程中起重要作用。盡管Chemerin作用的信號通路并沒有完全明了，但是已經有很多研究證實Chemerin受體(CMKLR1)活化后可增加ERK1/2的磷酸化作用。Chemerin也可能通過減少細胞內cAMP濃度對抗兒茶酚胺類引起的脂解作用，但尚存在分歧。目前Chemerin對原發性高血壓的發生機制尚不十分明確，無論是Chemerin介導的炎癥反應對血壓的影響，還是Chemerin作用于鈣離子通道，影響血管平滑肌收縮。研究發現Prochemerin在結構和進化上與cathelicidin前體(抗菌肽)、半胱氨酸蛋白酶抑制劑和激肽原相關，激肽原的蛋白水解產物是血管活性肽-緩激肽[9]。無論從Chemerin本身的結構形式上還是Chemerin介導鈣離子通道上，都表明Chemerin有可能成為新的血壓調節因子。所以，Chemerin對高血壓的發生機制及對作用機理進一步研究可以為未來高血壓的防治開辟新的思路和提供新的治療靶點。

3 展望

目前對Chemerin的研究已經逐漸明確了其一部分的活性效應。Chemerin不僅參與介導免疫炎癥反應，它還可以誘導脂肪細胞的成熟與分化，促進胰島素刺激下的外周組織對葡萄糖的轉運和攝取。此外，還有研究顯示Chemerin能激活血管新生通路誘導血管形成，改變血管內皮功能，是心血管疾病產生的基礎。

脂肪因子Chemerin是一種多靶器官、多功能的激素。它與肥胖、代謝綜合征、胰島素抵抗、心血管疾病有關。目前對于Chemerin作用于心血管系統的詳細機制以及各種相關代謝途徑的關系尚不十分清楚。深入了解Chemerin在炎癥反應、胰島素抵抗、心血管疾病中的作用機制，對于闡明Chemerin在多種生理效應及疾病中的機制是十分必要的。

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R329.2+5

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