絲裂霉素C在青光眼治療中的應用

陳 紅，田愛軍

(邢臺市眼科醫院，河北 邢臺 054000)

絲裂霉素C在青光眼治療中的應用

陳 紅，田愛軍

(邢臺市眼科醫院，河北 邢臺 054000)

絲裂霉素C廣泛應用在小梁切除術、前房引流管植入術等最為常見的外濾過手術中，通過其抗瘢痕增值的作用大大提高了手術成功率。但隨著絲裂霉素C應用的普及，與之相關的各種并發癥報道越來越多，廣大學者對其使用方法、濃度、時間等做了大量探索，本文就其在青光眼治療中的作用機理、毒副作用及應用進展做一綜述。

絲裂霉素C；小梁切除術；薄壁型濾過泡

小梁切除術是目前應用最為廣泛的抗青光眼手術方式，它擁有操作簡單、費用低廉、降壓幅度大等優點，但手術的失敗率較高。1983-1984年Heuer等將絲裂霉素C(Mitomyein C，MMC)應用于青光眼濾過性手術中，明顯抑制了濾過泡區域的瘢痕增殖，使得手術成功率明顯提高。后有多種抗代謝藥物應用于青光眼濾過性手術中，較為常見的有：MMC、5-Fu、高三尖杉酯堿、阿霉素、紅比霉素等，但經過大量的基礎研究及臨床應用觀察，MMC的抗瘢痕作用及安全性為廣大眼科醫生認可并廣泛應用。有統計顯示，小梁切除術中聯合使用MMC已使手術成功率從70%～90%[2]明顯提升至80%～100%[1]。于是，抗代謝藥物得到了廣大眼科醫生的認可，并在臨床上大量使用，但通過術后較長時間的隨訪，越來越多的并發癥及毒副作用：如角膜上皮缺損、結膜切口及濾過泡滲漏、長期低眼壓及其所造成的黃斑水腫、晚期眼內炎、白內障渾濁加速等相繼出現，引起人們的重視。臨床眼科醫生開始對MMC的使用方式、濃度、部位做出大量探索研究，以期能在提高手術成功率的同時，盡量減少其并發癥。現將MMC的藥理作用、在青光眼治療中的應用進展綜述如下：

1 MMC的作用機理

MMC是頭狀鏈霉菌產生的乙撐亞胺類抗生素混合物中的一種成分，具有烷化作用，與DNA分子的雙螺旋形成交聯，破壞DNA的結構和功能，抑制增殖期細胞的DNA復制，還能抑制RNA依賴性DNA合成，從而有效地抑制成纖維細胞的增生，阻止成纖維細胞產生膠原物質，減少濾過口的瘢痕形成[2]。MMC以往大量應用于全身抗腫瘤治療中。由于MMC具有抑制傷口組織愈合反應，從而抑制術后瘢痕的形成的作用，逐漸成為眼科疾病治療的輔助用藥，在多種眼科手術尤其是青光眼濾過性手術中得到應用，并經過大量的臨床驗證，具有安全性及有效性。它可促使Tenon's囊成纖維細胞凋亡，對于濾過性手術后手術區域的成纖維母細胞的抑制作用是其應用于青光眼治療中的主要作用。但由于它的非特異性，其可對角膜、結膜、鞏膜、睫狀體、晶狀體、小梁網等部位產生不同程度的影響。

2 MMC在青光眼治療中的使用方法

2.1 術中一次性使用 將注射用絲裂霉素C用生理鹽水稀釋，將小片棉片或者海綿浸泡稀釋液后，置于結膜瓣下，或者結膜瓣及鞏膜瓣之下數分鐘，然后去除，用大量生理鹽水沖洗術區及周圍組織。使用濃度、放置位置、放置時間尚無明顯定論。臨床上常用的濃度為：0.2 mg/ml、0.25 mg/ml、0.3 mg/ml、0.33 mg/ml、0.4 mg/ml。王嵐等[3]的研究表明：MMC濃度的變化可影響眼壓下降的幅度，二者呈正相關，MMC濃度越高，眼壓下降幅度越大。對于放置時間，臨床上較為肯定的是0.5～5 min，根據結膜充血狀態、眼壓高低、患者年齡大小、既往是否有眼部手術史等情況不同，選擇的放置時間亦不相同，一般多為1～3 min。Kim等[4]認為術中應用相同濃度的MMC，放置不同的時間(0.5～1 min，3～5 min)，術后測量眼壓均較術前顯著下降,差異無統計學意義；但是從視力喪失程度和各種并發癥的發生率來說，放置時間較長的組明顯高于時間短的組。放置位置分為結膜瓣下與結膜瓣及鞏膜瓣下兩種，普遍認為兩者降低眼壓的效果相似，并差異無統計學意義[7]，但有人認為放置于結膜瓣及鞏膜瓣下組較結膜瓣下組更易發生并發癥。他們推測是因為MMC在放置過程中可透過鞏膜床進入鞏膜下，并對睫狀體產生了毒性作用，使得房水分泌減少。

2.2 MMC結膜下注射聯合針刺剝離濾過泡治療瘢痕性濾過泡 濾過性手術后由于濾過通道瘢痕增殖導致眼壓再次升高，導致手術失敗，而且隨著時間的推移，失敗率逐漸增高。絲裂霉素C結膜下注射聯合針刺剝離濾過泡可以挽救部分失敗的瘢痕性濾過泡，成功率各家報道不一，但得到了大多數青光眼醫師的認可，并廣泛使用，未出現明顯毒副作用及并發癥。1941年Ferrer最早描述針刺分離濾過泡的方法來挽救即將失敗的濾過泡。它主要針對于包裹型濾過泡、眼壓控制欠佳的伴有微囊的隆起的濾過泡、扁平局限的濾過泡、小的薄壁濾過泡。聯合結膜下注射抗代謝藥物后，此方法在臨床上得以廣泛應用。常用的抗代謝藥物有5-Fu及MMC。據報道，使用MMC較使用5-Fu更為有效。MMC的常用劑量為0.01～0.06 mg結膜下注射，1～2次。可在術后幾周至數年進行。針刺分離后在濾過泡旁結膜下注射不同濃度的MMC，但有的醫師更喜歡在針刺分離前與利多卡因一起注射，考慮這樣藥物彌散后操作可增加MMC的作用面積[5]。成功率的報道各不相同，翟洪等[6]報道針刺分離后隨訪3～6個月，成功率為80.95%，條件成功率為90.48%。唐廣賢等[5]隨訪3個月時成功率為84%。但兩組研究均顯示，隨著時間的推移，成功率呈下降趨勢。此治療常見的并發癥有：結膜下出血、角膜上皮缺損、濾過泡漏、低眼壓、淺前房等，短期內均能治愈。未見嚴重的與MMC應用相關的報道。

2.3 單純結膜下注射治療形態不良的濾過泡 對于單純結膜下注射MMC的安全性及有效性許多學者做了多項研究。翟洪等[6]在家兔濾過性手術后結膜下注射濃度為0.2 mg MMC 1次，配合MMC眼液點眼，可顯著提高手術成功率，沒有發生明顯的毒副作用。青島大學周震[7]研究在兔眼的結膜下注射MMC，探討其抗瘢痕作用的安全性及有效性。結果表明結膜下注射MMC對結膜細胞有損傷作用，但與術中常規一次性應用MMC相比，對結膜的損傷程度差異無統計學意義，且同樣能有效抑制手術后的瘢痕化。他在兔眼結膜下注射濃度為0.4 mg/ml的MMC約0.3 ml。胡勇平等[8]在兔眼結膜下注射不同濃度(0.004～0.080 mg)的MMC稀釋液，取不同時期的局部標本作普通病檢及電鏡檢查。結果顯示均未累及深層鞏膜及眼內組織。電鏡下檢查睫狀體均未見明顯病理改變。因此，他們認為兔眼結膜下注射小劑量的MMC對其眼內組織無毒性作用。景曉彬等[9]曾做研究表明：針對濾過性手術后l～8周內濾過功能不良的濾過泡行MMC結膜下注射，隨訪觀察3～6個月，發現濾過泡形態明顯改善，眼壓也較注射前降低。

3 MMC的毒副作用

作為一種非細胞周期性的細胞毒性藥物，MMC可對角膜、結膜、鞏膜、睫狀體、晶狀體、淚膜等部位產生不同程度的影響。盡管MMC大大提高了青光眼濾過性手術的成功率，且在過去的幾十年內大量應用于臨床治療中，但我們仍不能忽視它所帶來的一系列并發癥。因為MMC對于成纖維細胞和血管內皮細胞具有較長期的細胞毒性，而血管內皮細胞的損害易引起結膜、鞏膜組織的缺血、壞死，從而導致濾過泡薄壁、蒼白、無血管、低眼壓、滲漏，甚至濾過泡炎及眼內炎等一系列并發癥。相關報道越來越多，也引起了廣大眼科醫生的重視，使得MMC的運用變得謹慎，各種并發癥也隨之下降；但是近年來又有升高的趨勢。MMC濃度也由高濃度(0.33～0.4 mg/ml)逐漸下降(0.2～0.25 mg/ml)，到2002年以后又逐漸增加(0.33 mg/ml)。

3.1 角膜上皮缺損及內皮細胞丟失 研究顯示在小梁切除術中使用MMC后，幾分鐘內就能在房水中檢測到[10]。由于MMC抑制增殖的作用是非特異性的，對于增殖各期及靜止期的細胞均有抑制作用，所以其對角膜內皮細胞存在可能的毒性作用。高富軍[11]研究發現，小梁切除術中應用MMC后3個月時，角膜內皮細胞的密度會下降約9.5%，而術后12個月時會降至10%，術后3個月和12個月時角膜內皮細胞密度變化差異無統計學意義，接近于生理性的內皮細胞丟失量(0.6%/年)。

3.2 結膜及鞏膜的局部壞死 MMC在體外情況下對3T3標記的成纖維細胞和毛細血管內皮細胞具有相同的毒性，表明MMC除了對成纖維細胞具有抗增殖效應外，對結膜的血供也可能有影響。手術后濾過區域結膜處于低氧環境，使得MMC更容易損害周圍組織。這與我們在臨床工作中所觀察到的現象相符。崔彥等[12]于2001年曾報道一例因在小梁切除術中應用MMC導致1個月后鞏膜組織發生了缺血壞死。眼表結膜發生明顯改變，尤其術中或術后使用了抗代謝藥物的患者更為突出。1994年有學者通過對小梁切除術中使用MMC的患者進行長期觀察后發現，術后濾過泡壁的組織病理學發生了改變，尤其是濾過泡壁細胞和局部血管內皮細胞死亡，電鏡顯示濾過泡壁結膜上皮細胞排列紊亂，從而推測這種發生改變的濾過泡存在缺血甚至滲出的現象。

3.3 濾過泡相關并發癥 近年來，隨著MMC在青光眼濾過手術中的應用越來越廣泛，以滲漏為主的濾過泡相關并發癥的發生率明顯上升，包括術后早期出現的低眼壓、淺前房、視力下降、黃斑囊樣水腫[13]，術后晚期出現的濾過泡薄壁滲漏、眼干澀不適、濾過泡感染、眼內炎等[14]。在濾過性手術中使用MMC以后，濾過泡處結膜的上皮基底膜出現破裂，結膜和結膜下細胞成分減少，而且，MMC易使鞏膜床和鞏膜瓣發生軟化和融解，伴隨著時間推移，球結膜可出現囊樣薄化，致使濾過泡的薄壁情況逐漸加重，甚至出現滲漏，造成眼內外相通,進而發生眼內炎[15]。隨著MMC在臨床上應用越來越廣泛，與濾過泡相關的眼內炎亦呈上升趨勢。Debry等[16]回顧性分析了小梁切除術中一次性使用MMC的患者在術后隨訪過程濾過泡相關并發癥的發生率，結果顯示出現包括濾過泡漏、濾過泡炎及眼內炎等嚴重并發癥的患者每年增長約4%，累計至5年末，約有23%的患者發生濾過泡相關并發癥。

3.4白內障形成加速 青光眼濾過性手術后白內障發生率增高，隨著術中MMC的廣泛使用，術后出現濾過泡滲漏和形成薄壁濾過泡的患者越來越多。這些患者術后需要長期滴用抗生素眼液及糖皮質激素類眼液，可以經過菲薄的濾過泡囊壁或者滲漏道直接進入眼內，進而影響晶狀體的代謝，使得晶狀體渾濁加速更為明顯[17]。

3.5 MMC對眼表結構和功能的影響 濾過性手術后眼表結膜發生明顯改變[18]，尤其是術中使用了MMC的患者更為突出[19]。理想的濾過泡形態呈扁平彌散狀，壁薄無滲漏。但實際工作中，常難以獲得理想的功能性濾過泡，而多出現局限隆起的包裹型濾過泡、薄壁型濾過泡、過大的懸垂型濾過泡及失敗的扁平濾過泡等。術中應用MMC后出現薄壁型濾過泡的幾率較前增加。由于手術破壞了眼球壁生理結構的完整性，且濾過泡隆起于眼表，因此眼局部組織的結構和功能受到一定的影響[20]。

綜上所述，MMC作為臨床上最為常用的青光眼濾過性手術輔助用藥，大大提高了手術成功率，使無數青光眼患者病情得到控制。但它所帶來的毒副作用隨著其廣泛應用逐漸顯現，給很多患者造成了眼部不適甚至視力損害。如何正確使用MMC，探索更有效的用藥途徑，更準確有效的用藥方法，仍是當代青光眼治療的一項非常重要的課題。

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R755

A

1003—6350（2014）02—0236—03

2013-08-04）

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.02.0088

邢臺市科學技術研究與發展計劃項目（編號：2012ZC195）

陳 紅。E-mail：175017328@qq.com