三陰性乳腺癌相關基因的研究進展

李曉旭，高艷麗，李孟圈，許 瀚

(1.鄭州大學第一附屬醫院乳腺外科 河南鄭州 450052;2.鄭州市衛生學校藥理教研室 河南鄭州 450005)

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，是一種異質性較高的惡性腫瘤。Perou等［1］通過采用 cDNA微陣列技術將乳腺癌分成導管A型、導管B型、人表皮生長因子受體(Her-2)過表達型和基底樣(Basal-like)型。Bryan等［2］首次明確提出了三陰性乳腺癌(triplenegative breast cancer，TNBC)的概念，即雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(prog-esterone receptor，PR)和Her-2表達均為陰性的一種特殊類型的乳腺癌。近年來，隨著醫療水平的不斷提高，乳腺癌相關基因的研究越來越深入，基因表型分析領域的研究成果為TNBC的治療和預后評估提供了很大幫助，本文將對TNBC相關基因的研究進展進行綜述。

1 TNBC的特點及基因分型

1.1 TNBC的特點 TNBC約占所有乳腺癌的15%。侵襲性較強，分化程度較低，常有家族史［3］。Carey等［4］研究發現，50歲以下美國非洲裔婦女發病率可高達39%。另有研究顯示，TNBC患者中肥胖者占49.6%，非TNBC女性中肥胖者僅占35.8%，推測肥胖女性更易患TNBC［5］。TNBC預后較差，復發及遠處轉移發生率較高。

1.2 TNBC的基因分型 按基因表型將TNBC分為6型:基底樣細胞樣型1(basal-like1，BL1)，基底樣細胞樣型 2(basal-like 2，BL2)，間質型(mesenchymal，M)，免疫調節型(immunomod-ulatory，IM)，腔上皮雄激素受體型(luminal and rogen receptor，LAR)和間質干細胞樣型(mesenchymal stem-like，MSL)。BL1型和BL2型多高表達DNA損傷修復基因;M型和MSL型多為間質表現，大量免疫細胞浸潤和低表達細胞-細胞連接蛋白;IM多高表達型免疫應答基因;LAR型則表達雄激素受體。6種分型TNBC的無復發生存(RFS)并不一致［6］。通過對TNBC進行基因分型，可以幫助判斷TNBC的預后和尋找靶點，對TNBC的個體化治療有重要意義。

2 TNBC相關基因

隨著研究水平的提高，對于腫瘤發生機制的研究也逐步深入，TNBC相關基因逐漸被許多研究證實，為TNBC發生機制的闡明、指導治療提供了重要價值。Wen等［7］分析51名TNBC患者的基因表達，45個TNBC復發和轉移相關基因被篩選出來。Teschendorff等［8］首次報道了可以預測ER陰性乳腺癌患者預后的7個相關基因，并開發了7個基因表達分類預后工具。TNBC大多表達肌上皮標志物和細胞角質蛋白等，相較于非 TNBC，c-Kit、p53、Her-1(EGFR)等在 TNBC 中高度表達［9］。目前，研究較多的幾個主要TNBC相關基因是 P53、CK5/6、BRCA1、Ki67、EGFR 等。

2.1 p53 p53是迄今為止發現的與腫瘤高度相關的基因之一，是具有廣泛抑癌作用的重要基因，可抑制細胞增殖，促進細胞分化、凋亡和監測DNA損傷，TNBC中高度表達可至85%，且常發生 p53突變［10］，p53突變后并不會阻止細胞增殖，可以導致異常的有絲分裂以及細胞死亡，從而致使腫瘤產生，研究發現MDM2是p53通路中重要的負反饋調節因子，因此p53是TNBC個體化治療的重要突破口之一。

2.2 CK5/6 CK5/6為基底細胞型細胞角蛋白，在乳腺組織的腺中間細胞、定向干細胞、肌上皮中間細胞表達，在肌上皮終端細胞和腺上皮終端細胞則不表達。有研究認為，只憑借基底型CK在腫瘤細胞中表達就可以界定為basal-like型乳腺癌，而不需要其他的標志［11］。鄧再興等［12］研究發現 TNBC 中 CK5/6表達率達80.8%，再次證明basal-like型與TNBC的高度相關性，研究發現CK5/6陽性的TNBC的TNM分期較高、淋巴結轉移率較高，而這些都與臨床預后關系密切。

2.3 BRCA1 BRCA1定位于人類第17號染色體，是G/M期關鍵點調控因子，可通過激活Chkl激酶從而誘導阻滯G/M期修復損傷的DNA，還可控制細胞周期G/M期順利進行中起重要作用的兩種蛋白的表達來調節細胞周期，重新塑造染色質，并可調控基因轉錄。TNBC常伴有BRCA1突變，大約占30%，而TNBC在BRCA1突變的乳腺中所占比例高達90%，兩者在表形特征及分子水平上有很多相似之處［13］。BRCA1是重要的抑癌基因，BRCA1基因突變使與其功能相關的基因序列發生變化，抑制腫瘤的功能喪失，致使乳腺癌發生［14］。因此BRCA1可以作為生物標記蛋白輔助診斷及治療TNBC。

2.4 Ki67 Ki67是細胞增殖高相關的核抗原，隨著細胞周期變化其抗原表達也發生變化。Gerdes等［15］研究發現 Ki67表達于 G1、S、G2、M 期，不表達于 G0期，研究還發現Ki67微量表達于G1晚期/S早期，并聚集于S期，并且明顯高表達于后半期，在有絲分裂的后期迅速降解或者抗原決定簇失去，所以很多學者認為Ki67可以有效的評價腫瘤細胞增值的活性［16］，TNBC中Ki67的表達較癌旁周圍正常組織明顯升高［17-19］，所以Ki67的表達對研究 TNBC的生物學特性、評價其危害性具有很重要的意義。

2.5 EGFR EGFR是Her家族成員，是原癌基因cerbB1表達產物，也被稱作Her-1、ErbB1，位于細胞膜表面，通過與配體結合而激活，進而激活位于細胞內激酶通路，從而誘導細胞增殖，如發生突變或過表達都將導致腫瘤的發生。許多研究表明TNBC中EGFR過表達［20-22］。因此，在TNBC缺乏內分泌治療和Her-2受體靶向治療的情況下，EGFR信號通路靶向治療的研究可能會成為TNBC個體化治療新的突破。

3 TNBC基因靶向治療

TNBC由于ER、PR及Her-2表達陰性，相對于其他乳腺癌缺乏特異治療靶點。然而，EGFR在TNBC中過表達，針對該靶點的藥物可能對TNBC有效，如抗EGFR抗體(西妥昔單抗)。Gholam等［23］采用西妥昔單抗聯合紫杉醇治療TNBC皮膚轉移患者，療效顯著。鉑類藥物在TNBC治療中有特殊作用，聯合西妥昔單抗治療乳腺癌亦有一定效果［24］。達沙替尼是一個口服多靶點抑制劑，Finn等［25］研究表明，TNBC細胞對達沙替尼具有高度敏感性。最近研究表明TNBC中CD109表達明顯增強，可能成為一個潛在的藥物靶點［26］。

4 結語

TNBC是一種侵襲性較強、預后較差、復發和轉移較高的乳腺癌亞型，由于TNBC患者雌孕激素及Her-2受體均為陰性，相對缺乏藥物治療靶點，目前尚無明確的治療指南和個體化治療。近年來，對TNBC相關基因的研究越來越多，許多TNBC相關基因逐漸被發現。相信通過更深入的研究，能夠探索出更多TNBC靶向治療的潛在靶點，為該類乳腺癌患者的治療帶來希望。

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