腸道益生菌對慢性代謝性疾病的影響及展望

孫 煜，孫良閣

(鄭州大學第一附屬醫院內分泌科 河南鄭州 450052)

慢性代謝性疾病包括代謝障礙和代謝旺盛等原因，是一組以肥胖、高血壓、糖尿病、血脂異常、冠心病、腦卒中等疾病為主的代謝性臨床癥候群。代謝性疾病是遺傳及環境因素共同作用的結果，在遺傳因素無明顯改變的背景下，環境因素顯得更為關鍵。許多研究將腸道微生物詮釋為環境因素影響宿主營養、代謝及免疫功能，對人體健康十分重要。本文綜述潛在的腸道益生菌通過不同生理學路徑正向調節代謝性疾病，為益生菌對代謝性疾病治療提供依據。

1 代謝性疾病的概述

隨著我國經濟的發展以及營養、生活方式的迅速變化，肥胖、2型糖尿病等慢性代謝性疾病患病率激增，已成為影響國民健康最主要的威脅之一。近20年來，代謝性疾病患病率增加1倍，2004年公布的我國成人營養與健康調查資料顯示，我國有6千萬肥胖者、2億超重者、2千萬糖尿病患者和1.6億高血壓患者。代謝性疾病在我國已成為一個嚴重的公共衛生問題。代謝性疾病的發生與很多因素有關，常見的高危因素包括遺傳因素、環境因素、不良生活方式，遺傳因素中現已發現的相關基因包括20余個序列，不良生活方式包括體力活動不足、不健康飲食、吸煙、酗酒。

2 腸道菌群的概述

人類腸道寄居著104個的微生物，種類大于1 000種，被稱為人類“第二基因組”。在20世紀初，俄國科學家諾貝爾獎獲得者Metchnikoff將有利細菌的概念引入，他的書中提到“The Prolongation of Life”一詞，他指出一個人應該攝取大量有利的細菌，因為他們有許多益處提供給宿主，他設想今后存在一種以益生菌代替有害菌從而改善腸道菌群的技術。

2.1 分類 腸道微生物以結腸最為密集，不僅包括原核生物，也包含真核生物。已報道的腸道細菌包括200多種菌屬，800余菌種，7 000余菌株，17種菌門，其中以硬壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門為主。腸道益生菌包括乳酸菌、雙歧桿菌、腸球菌。

2.2 研究技術 因為現代分子微生物技術可以直接從糞便或活檢樣本中提取微生物DNA，定性或定量的描述腸道微生物種群，使得“腸道微生物群”的概念被人們接受。變性梯度凝膠電泳和限制片段長度多態性可以用來提供一個腸道微生物群概貌，而熒光原位雜交和實時PCR是用來瞄準特定細菌類群，屬或物種。幾年前，焦磷酸測序等尖端測序技術被引入，術語“宏基因組學”一詞被用于整個腸道微生物基因組測序研究。

3 益生菌對代謝性疾病的影響

3.1 相關性 國內外均有研究表明腸道菌群與代謝性疾病相互影響。2007年LeRoith等人研究發現有一種大腸埃希菌產生胰島素樣物質，這種物質可與胰島素受體結合，改變其結構，使真正的胰島素無法發揮作用。2011年中華內分泌代謝雜志發表了一篇《阿卡波糖對2型糖尿病患者糞便中雙歧桿菌數量的影響》，本文章顯示糖尿病患者經過阿卡波糖治療后腸道內雙歧桿菌數量下降，與脂多糖、Hs-CRP、晚期糖基化指數、BMI呈負相關，糞腸球菌與MCP-1、脂多糖、TNF-α、PAI-1、Hs-CRP、BMI、HbA1c 和年齡呈正相關(均 P＜0.01)［1］。

3.2 益生菌對高脂血癥的影響 全球范圍內，高脂血癥引起的死亡人數是癌癥的2倍，交通事故的10倍，McGill［2］證實血清膽固醇水平與冠心病的發生存在關聯，高脂血癥和動脈粥樣硬化是導致冠心病的主要原因。

St.Onge等［3］證實添加特殊乳酸桿菌的發酵乳制品通過增加膽汁酸的利用而影響血清膽固醇水平，在脂類代謝中，膠束增加腸道內膽固醇的吸收，乳酸桿菌通過促進膽汁鹽形成膽酸，從而抑制膠束形成，減少膽固醇吸收。在膽固醇經過肝腸循環過程中，乳酸桿菌產生共軛膽汁酸水解酶水解膽汁鹽，中斷膽汁酸的肝腸循環［4］。一個試驗顯示經益生菌發酵食物喂養的20只老鼠血清膽固醇變化，實驗組10只喂養益生菌發酵食物及1%的膽固醇，對照組10只僅喂養1%的膽固醇，42 d后實驗組較對照組血清總膽固醇降低19%，低密度脂蛋白降低37%。另一項研究表明食物中添加益生菌后，患脂血癥的總血清膽固醇降低11.8%［5］。Pereira 等［6］在實驗中觀察具有體外降低膽固醇能力的益生菌，酵母菌KC5b在PH 2的膽汁酸中維持2 h活力，并能去除14.8 mg膽固醇/g(干重)的細胞培養基。研究表明，益生菌可作為一個適當的方法治療高脂血癥，減少動脈硬化風險。

3.3 益生菌對糖尿病及高血壓的影響 觀察發現糖尿病患者高血壓患病率為非糖尿病患者的1.5～3.0倍［7］，而高血壓患者2型糖尿病發病率是非高血壓患者的 2.5 倍［8］，Irving 等［9］證實胰島素抵抗、高血壓、空腹高血糖之間存在關聯。

一項實驗表明雙歧桿菌通過減少腸道內毒素水平、改善黏膜屏障，減少系統性炎癥反應而降低糖尿病發病率［10］。另一項研究表明已服用降壓藥物的老年高血壓患者，通過攝入瑞士乳桿菌及釀酒酵母菌發酵酸奶8周后，舒張壓較安慰劑組明顯降低。在初治的高血壓患者中發現，每日攝入150 ml發酵牛奶，可同時降低收縮壓和舒張壓［11］。Yadav等［12］發現益生菌能夠改善腸道菌群，在2型糖尿病患者中具有抗氧化、抗炎和抗高血脂的作用。這些調查結果顯示益生菌可作為胰腺β細胞保護膜，預防出現胰島素依賴型糖尿病以及降低糖尿病相關性高血壓。

3.4 益生菌對肥胖病的影響 肥胖病是指能量攝入超過消耗，導致體內脂肪累積過多，達到危害健康的多種因素引起的慢性代謝性疾病。肥胖是可避免的不良健康狀況，在全世界呈流行趨勢，是一個獨立性疾病。

證據表明，高脂肪飲食可誘發腸道微生物群改變。動物模型顯示，高脂肪飲食可引發腸道炎癥、破壞腸道屏障功能、產生內毒素，直接或間接改變功能神經元，包括迷走神經的傳入神經元［13］。12名肥胖志愿者參與一個為期1 a的減肥計劃，他們被隨機分配到脂肪限制組、碳水化合物限制組、低卡路里飲食組，觀察比較12、26、52周每個人腸道菌群變化，結果顯示首先肥胖受試者較瘦者硬壁菌門增多，而擬桿菌門減少，其次隨著體質量減少硬壁菌門減少，擬桿菌門增多，這種變化與飲食無關［14］。最近一次研究顯示加氏乳桿菌(LG2055)顯著減少腹部內臟、皮下脂肪面積，降低體質量、BMI、腰圍和臀圍及身體脂肪量［15］。這些結果說明益生菌可以改善肥胖狀態，但許多問題仍待闡明，如肥胖及腸道微生物群的因果關系。

4 結語與展望

許多研究已證實了益生菌對代謝性疾病存在影響，目前，進行中的研究包括:益生菌在臨床實用中緩解慢性腸道炎癥［16］，乳酸桿菌有益于女性泌尿生殖系統健康［17］。另外 Gilliland［18］發現經常食用益生菌可降低罹患結腸癌的風險、腹瀉發生率、膽固醇水平，改善免疫系統。

本文綜述的益生菌通過不同的積極途徑介導代謝性疾病。如改善血脂、胰島素抵抗、葡萄糖耐量，減少內毒血癥、炎性因子、氧化應激。這些發現提示使用膳食替代品如益生菌減少代謝性疾病的發生存在可能，并促進益生菌發酵乳制品及非乳制品行業的發展。乳酸菌作為典型的益生菌被廣泛的添加到藥物制劑和食物中。然而需要更多的研究來更確切的解釋其中的機制，保證其作為替代性治療的安全及穩定性。

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