老年急性髓系白血病的治療現狀

樊文娟，姜中興

(鄭州大學第一附屬醫院血液科 河南鄭州 450052)

美國SEER(surveillance epidemiology and end results)2010年流行病學最新調查數據顯示:老年急性髓系白血病(AML)在美國的發病中位年齡為67歲，且發病率隨年齡的增長而遞增。我國尚缺乏此類相關統計數據，但由于環境惡化和人口老齡化日趨嚴重，估計我國老年AML的發病率將高于上述數值，且老年AML患者的完全緩解(CR)率不足50% ～60%，3年總生存(OS)率低于10%。老年急性髓系白血病(AML)發病率高，目前治療療效不滿意，傳統化療、姑息治療、造血干細胞移植、新藥應用等，在過去的20 a間均未取得大的進展。

1 老年AML的臨床特征與生物學特點

1.1 老年AML誤診率高 AML為異質性疾病，老年白血病初期癥狀以不典型的頭暈乏力、低熱最為常見［1］，部分老年AML起病相對緩慢，且高齡老人有一定的耐受性，反應性較差，無自覺癥狀和體征，患者就醫不及時或拒絕行骨髓穿刺檢查等，常延誤疾病診斷。老年患者多伴有多種基礎疾病，如高血壓、糖尿病、冠心病等，非血液病專業醫師如對老年AML認識不足則更易導致遺漏診斷。另外，AML患者中的低增生性白血病易誤診，且低增生性白血病多見于老年人，其外周血象不高，骨髓幼稚細胞出現率低，易誤診為再生障礙性貧血［2］。

1.2 細胞遺傳學和分子生物學分析 法、美、英合作組(FAB)從形態學上將AML分為M1～M7等亞型，但是多數形態學分型與細胞遺傳學改變無關，也不能反映預后。細胞、分子遺傳異常是AML的致病基礎，是目前判斷預后的重要指標。AML約60%具有克隆性染色體異常，更多的患者存在著基因突變。老年AML預后差，除與自身一般狀況差及并發癥外，還與其異常核型檢出率高有關［3-4］。其中預后良好核型有:inv(16)，t(15;17)、t(8;21)、t(16;16);預后中等核型:正常核型、孤立的+8、孤立的t(9;11)及其他異常;預后不良核型有:復雜核型(≥3種)、－5、－7、5q－、7q－、11q23 異常［除t(9;11)外］，inv(3)，t(3;3)、t(6;9)、t(9;22)［5］。

NPM1、FLT3-ITD及C-KIT等基因為目前指導治療和判斷預后的較為特異的基因。Schneider等［6］報道的老年AML的NPM1、FLT3-ITD突變的發生率分別為37.31%與20.68% 。伴NPM1突變的AML多無染色體異位，臨床特點表現為治療易緩解，也易復發。2011年版《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細胞白血病)中國診療指南》認為:NPM1為預后良好的基因，但也有人認為其對預后意義尚不清楚。伴FLT-3ITD的AML，常伴有較高的白細胞和高原始細胞數、復發率高、預后差。伴C-KIT的AML，其預后差于CKIT陰性的AML。

2 老年AML的治療及進展

2.1 高強度化療 老年AML患者在臨床及生物學特征上的異質性，導致了其誘導緩解治療方案不統一。目前對于臨床一般情況較好的患者，多采用標準劑量DA或IA、MA，40% ～60%的老年患者可以獲得CR。根據1項網絡隨機對照研究的結果:所有的誘導緩解方案，與標準劑量的DA方案相比，OS無明顯差異。差異在于化療方案強度不同，帶來的CR率和并發癥的差別［7］。最近1項大規模研究顯示:在年齡70～79歲的患者中使用柔紅霉素的劑量為90 mg/m2時，耐受性與40～60 mg/m2劑量無差異，但CR和OS得到明顯改善［8］。但是更多的觀點傾向于老年人一般情況差及并發癥多，化療后骨髓抑制較嚴重，高強度化療帶來了更高的早期死亡率。Kantarjian等［9］總結了446例年齡≥70歲接受強化療AML患者，總CR率為45%，誘導死亡率為30%。瑞典研究者對老年AML患者長達8 a的隨訪發現，高強度誘導緩解治療的早期死亡率為45%，但OS也明顯提高［10］。由此可見，強化療在引起早期死亡率升高的同時也使OS明顯提高，對于那些體能良好、能耐受強化療的老年患者，首選強化療還是能夠帶來高緩解率和無病生存率(DFS)。

2.2 降低劑量的化療 目前臨床上對于那些高齡、并發癥多、不能耐受高強度化療的患者，多采用小劑量化療±G-CSF方案，目的為達到CR或PR、延長生存期、降低治療費用，其療效也得到了我國大部分醫生的肯定［11］。1995年日本學者報道的CAG方案在難治性復發性AML的治療中取得良好療效，CR率為39.0% ～58.3%，DFS 6～8個月，但1年復發率高達70%。Ara-c對進入細胞周期的AML細胞和AML祖細胞毒性大于處于G0期的白血病細胞，G-CSF的應用，動員了G0期白血病細胞進入細胞周期，增加了Ara-c對白血病細胞的毒性［12］。根據此原理，國內臨床醫生由CAG方案演化來了MAG、DAG、CHG等預激方案，但治療療效均不如CAG方案。

2.3 姑息治療 對于合并有嚴重非血液學疾病癥的患者，目前多采用支持治療或者小劑量化療姑息性對癥支持治療。如小劑量Ara-C，羥基脲等控制白細胞。2009年瑞典急性白血病登記處總結了2 076例老年AML患者，中位隨訪5 a的結果顯示:1 059例標準誘導化療組與1 067例姑息治療組相比，接受化療組的早期死亡率(12%)低于后者(34%)，且獲得CR患者，需要的支持治療減少，住院時間也縮短。因此，老年AML患者應以獲得緩解為治療目標，即使部分患者無復發生存期短［13］。

3 緩解后鞏固治療

急性白血病誘導緩解后的治療一直是一個難點，而目前對于最佳緩解后治療方案的選擇仍存在爭議［14］。目前AML誘導緩解后治療按照遺傳學預后危險度分組治療。老年AML患者CR狀態可以持續10個月，＞75%的患者仍會復發。雖然緩解后鞏固治療可以使多數老年AML患者獲益，但是由于老年人基礎病多在誘導緩解后加重或者潛在加重，使得緩解后鞏固治療步履維艱。CR后的標準方案是1個或2個周期的Ara-C，加或不加蒽環類藥物。但是1個周期、3個周期、4個周期的方案相比，多周期的鞏固治療并不存在優勢［15］。較少周期高強度化療與多周期低強度化療相比，多周期低強度化療效果優于較少周期高強度化療［16］。盡管有很少證據表明鞏固治療可以改善患者OS，但是具有較好預后因素的患者，目前臨床仍認為誘導緩解后應該進行2個周期含有Ara-C的鞏固治療或干細胞移植。對于60歲以下的患者，大劑量Ara-C可以明顯提高DFS［17］。但是大劑量Ara-C骨髓抑制嚴重，目前無大宗調查研究大劑量Ara-C對老年AML患者使用。

4 新藥研究

目前迫切需要找到一些老年人更易耐受的藥物提高老年AML的臨床療效。近年研究發現，DNA甲基化是人類白血病中普遍存在的現象。去甲基化藥物阿扎胞苷和地西他濱等在骨髓增生異常綜合征(MDS)的治療中取得了顯著的療效。目前國內應用的去甲基化藥物地西他濱，單獨使用或與硼替佐米聯合、Ara-C聯合使用，其最佳藥物使用劑量和最佳使用方案仍未得到一致的結論。老年AML患者中約有30% ～40%由MDS轉化而來。去甲基化藥物在MDS中療效明確，那么去甲基化藥物應該對于由MDS轉化而來的AML患者有較好療效。這與國外的1項研究結果相符，國外有研究表明:與小劑量Ara-C相比，阿扎胞苷對于外周白細胞及骨髓原始細胞低的AML患者OS及2年生存率均優于小劑量Ara-C［18-19］，而我們的臨床經驗表明:外周白細胞及骨髓原始細胞低的AML多見于老年AML患者。

其他藥物如老藥沙利度胺、雷利度胺新用、新藥重組人血管內皮抑制素(rhES)、抗CD33單克隆抗體(吉姆單抗，Go)、P-糖蛋白抑制劑(PSC-833)、法尼基轉移酶抑制劑(FTI)、絡氨酸激酶 3型受體抑制劑(CEP701)等，尚在臨床研究中。

5 造血干細胞移植

同種異基因造血干細胞移植是治愈AML的最佳選擇。在我國，老年AML患者開展造血干細胞移植的仍很少［20］。

老年人由于臟器功能減退、化療耐受性差、風險大、CP率低造血干細胞移植、靶向治療的費用昂貴且局限性大，使臨床治療很難取得理想療效。根據老年患者的AML風險－獲益評估，針對每個患者的最佳治療選擇仍有待商榷，仍然迫切需要加快針對老年新藥的研發和新方案的臨床試驗，以較低的毒副作用和較高的臨床療效為老年AML患者帶來希望。

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