危重燒傷患者中應用非甾體抗炎藥的不良反應分析

2014-04-01 21:37:32李峰尹會男孫天駿

海南醫學 2014年16期

李峰，尹會男，孫天駿

(中國人民解放軍總醫院海南分院燒傷整形科，海南三亞 572014)

李峰，尹會男，孫天駿

(中國人民解放軍總醫院海南分院燒傷整形科，海南三亞 572014)

目的探討危重燒傷患者發生非甾體抗炎藥不良反應的臨床特點、致病機制。方法回顧分析7例次（6例）危重燒傷患者發生急性腎損傷、急性血小板減少、急性肝功能損傷和上消化道大出血與應用非甾體抗炎藥的關系、發生特點、治療與結局。結果7例次危重燒傷患者發生的急性腎、肝損傷、血小板減少及上消化道大出血的發生均與應用非甾體抗炎藥有關；急性腎、肝損傷、急性血小板減少患者在停藥后均治愈，4例上消化道大出血患者治愈3例，死亡1例。結論由非甾體抗炎藥引起的不良反應往往混雜于危重燒傷復雜多樣的臨床表現當中，應仔細鑒別，特別是除消化道之外的較少見的不良反應；危重燒傷患者應慎用該類藥物并積極尋求減低損傷的策略。

燒傷；非甾體抗炎藥；不良反應

非甾體抗炎藥(NSAIDs)在治療危重燒傷中有廣泛的應用，特別是針對感染期持續的發熱，常需要該類藥物緩解癥狀。NSAIDs有多種藥物不良反應，這些不良反應在需長期服藥的內科疾病如風濕性關節炎、冠心病患者中更為多見。燒傷患者的用藥持續時間遠短于內科患者，加之危重燒傷的復雜表現幾乎可將藥物不良反應完全掩蓋而難于認知，因此，對其加以甄別十分必要。2000-2008年，在危重燒傷的治療過程中，我們發現7例次(6例)并發癥的發生與應用該類藥物有關，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 急性腎損傷患者女，33歲，診斷：燒傷95%全身多處(其中Ⅲ度90%，深Ⅱ度5%)；重度吸入性損傷，既往無腎病史。入院當日查血肌酐(Cr)51 μmol/L，血尿素氮(BUN)2.5 mmol/L，血K+3.3 mmol/L；尿常規檢查正常。自傷后7 d起，患者每日均有發熱，在體溫高于38.5℃時給予藥物降溫治療，措施包括：口服對乙酰氨基酚滴劑(0.8 g/次)、或肌注賴氨匹林(0.75 g/次)、或吲哚美辛栓納肛(0.1 g/次)。至傷后42 d，血Cr 193 μmol/L，BUN 22.0 mmol/L，血K+6.1 mmol/L，而尿量無明顯減少；血Cr為入院時基線值的378%，為正常值上限(106 μmol/L)的182%，遂確診為急性非少尿型腎損傷。因患者發病時無腎前、腎后性因素，也無應用其他腎毒性藥物史，考慮腎損傷為NSAIDs所致藥物不良反應，立即停用NSAIDs，并經6次透析后腎功能恢復正常。回溯確診急性腎損傷前15 d，共計口服對乙酰氨基酚11.2 g(0.8 g/次×14次)、肌注賴氨匹林6.0 g(0.75 g/次×8次)、吲哚美辛栓納肛0.9 g (0.1 g/次×9次)。

1.2 急性血小板減少患者男，39歲，診斷：燒傷94%全身多處(其中Ⅲ度90%，深Ⅱ度4%)；中重度吸入性損傷。既往無血液病史。入院當日查血小板(PLT)232×1012/L。自傷后8 d起，為處理發熱，在體溫高于38.5℃時給予口服對乙酰氨基酚滴劑、肌注賴氨匹林、吲哚美辛栓納肛，用法、用量均同前。于傷后32 d起PLT計數快速減少，32 d至35 d分別為230× 1012/L、167×1012/L、100×1012/L、74×1012/L，于傷后35 d確診急性血小板減少癥。其間病情無明顯變化，亦未應用其他影響PLT的藥物，考慮此前應用的NSAIDs為導致PLT減少的原因，于確診當日停上述NSAIDs類藥物，PLT數即停止下降并緩慢回升：36～38 d分別升至86×1012/L、92×1012/L、135×1012/L，恢復正常。回溯確診急性血小板減少前15 d，共計口服對乙酰氨基酚6.4 g(0.8 g/次×8次)，肌注賴氨匹林3.75 g (0.75 g/次×5次)，吲哚美辛納肛1.5 g(0.1 g/次×15次)。

1.3 急性肝功能損傷患者同上例，既往無肝病史、無酗酒史。入院當日查谷丙轉氨酶(ALT)36 U/L，總膽紅素(TBil)40 μmol/L(為熱力導致的急性溶血所致)，直接膽紅素(DBil)5.0 μmol/L，乙肝二對半、丙肝病毒抗體檢測陰性。至傷后34 d主要肝功指標為：ALT 122 U/L，TBil 39 μmol/L，DBil 13.0 μmol/L。于傷后35 d確診為急性肝功能損傷，并停用NSAIDs類藥物。停藥后各項肝功指標下降，至傷后55 d(停藥后20 d)各項指標為：ALT 47 U/L，TBil 22 μmol/L，DBil 5.0 μmol/L，基本恢復正常。其間(停NSAIDs后5 d，即傷后40 d)，該患者發生深靜脈導管感染，致肝功能迅速惡化，ALT 187U/L，TBil最高達342 μmol/L，DBil 90.3 μmol/L，使肝功能恢復時間顯著延長。

1.4 上消化道大出血4例，均為男性，兒童、成人各2例；年齡5～35歲，平均(19.3±16.5)歲；燒傷面積25%～95%，平均(58.8±36.4)%；Ⅲ度面積15%～95%，平均(48.7±35.4)%。大出血發生時間為傷后11～47 d，平均(21.5±17.2)d，均為無痛性出血，均有休克表現，大出血發生時的最低Hb值為34～67 g/L，平均(48.3± 13.7)g/L；輸血量為16～52 U，平均(34.0±18.6)U。胃鏡檢查3例，見潰瘍均發生于十二指腸，均為小動脈搏動性出血，1例為多發潰瘍(2個)，2例為單發。剖腹手術2例，均存活；保守治療2例，存活、死亡各1例。4例傷前均無上消化道潰瘍病史，因傷后高熱，均有大量使用NSAIDs藥物史。以傷后47 d發生大出血的患者為例，回顧大出血發生前15 d，共計口服對乙酰氨基酚12.8 g(0.8 g/次×16次)，肌注賴氨匹林8.25 g (0.75 g/次×11次)。

2 結果

本組7例次(6例)危重燒傷患者發生的急性腎、肝損傷、血小板減少及上消化道大出血的發生均與應用NSAIDs有關；急性腎、肝損傷、急性血小板減少患者在停藥后均恢復并最終治愈，4例上消化道大出血患者治愈3例，死亡1例。

3 討論

在危重燒傷的自然病程中可發生多種內臟并發癥如上消化道應激性潰瘍或出血、肝腎功能損害，發生膿毒癥時還可出現血小板的快速減少等，與NSAIDs所致不良反應多有重合。但由于對該類藥物的不良反應警惕性不足，往往將并發癥的發生歸因于傷情與自然病程，很少探究該類藥物在其中的作用。鑒于此，有必要對一些典型病例加以分析，以提高對該類藥物不良反應的警惕。

3.1 消化道黏膜損傷消化道黏膜損傷是NSAIDs最常見的藥物不良反應。致傷機制包括藥物的局部損害和全身損害，局部損害指藥物對黏膜的直接刺激，全身作用是NSAIDs通過抑制環氧合酶(COX)來抑制花生四烯酸轉化為前列腺素(PG)。后者是造成潰瘍的主要因素。目前，對NSAIDs引起上消化道出血的認識已較充分，據報道，相對于未用藥者，NSAIDs的使用將使上消化道的出血風險升高40%，而消化道潰瘍發生概率增加50%[1]；使用該類藥物幾個小時至幾天就可導致胃黏膜的損傷，1周以上即可發生急性潰瘍，由該類藥物誘發的潰瘍出血可占上消化道出血的48.2%[2]；已存在嚴重的全身性疾病和胃腸黏膜損傷則是應用該類藥物發生嚴重胃腸道不良反應的高危因素。本組4例均為大面積深度燒傷患者，即存在NSAIDs引起嚴重胃腸道不良反應的高危因素，在此條件下繼續大量用藥是導致潛在病變加重、最終發生大出血的重要原因。

3.2 急性腎損傷由NSAIDs引起的急性腎衰可占所有急性腎衰患者的7%，占藥源性急性腎衰的36%[3]，且多見于女性，尤其以非少尿型腎衰最為多見[4]。常見類型包括腎前性急性腎衰竭、急性間質性腎炎、腎病綜合征和鎮痛劑腎病[5]。根據急性腎損傷定義的專家共識[6]，本例可明確診斷。腎是PG合成的重要部位及PG作用的重要靶器官，通過自分泌方式在局部發揮腎血管調節作用。NSAIDs可抑制PG合成，導致腎小動脈收縮，腎血液灌注減少，從而發生急性腎損傷。正常情況下PG在腎臟發揮的作用較小，但在各種原因導致的有效血容量不足(包括高熱)時腎損害的易感性則大大增加。本例患者發生腎損傷前全身情況不穩定，持續高熱，在此基礎上仍繼續大量用藥，使發生腎損傷的易感性大大增加。

3.3 急性肝損傷根據藥物性肝損傷的診斷標準[7]：①初次用藥后出現肝損傷的潛伏期在5～90 d內(提示)；②停藥后肝臟生化指標迅速改善，血清ALT在30 d內下降≥50%(提示)；③排除其他病因或疾病所致的肝損傷。本例可提示為NSAIDs導致的肝損傷。但基于危重燒傷病情的復雜性，我們認為其他一些因素如缺血缺氧性損害、毒素吸收等也參與了肝損傷的致病過程。對于藥物性肝損傷而言，NSAIDs是引起藥物性肝損害最常見的藥物之一，其中，對乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭的首因[8]。NSAIDs的肝損害致傷機制可分兩類，一類如阿司匹林有內在肝臟毒性，而其他更多為特異體質反應，即個體對藥物的超敏反應或代謝異常，其發生率較低，且發生與否不能預知[9]。臨床表現方面，以乏力、食欲下降、萎靡不振、惡心及黃疸為主，血生化的改變以轉氨酶的升高較突出，缺乏特異性，幾乎可以完全隱沒在危重燒傷復雜的臨床現象當中，無從辨識，因此必須加強對該類藥物不良反應的警惕性，從臨床表現的蛛絲馬跡發現線索。

3.4 血小板減少危重燒傷患者的血小板減少多見于膿毒癥，是病情兇險的征象之一。本例患者血小板數快速減少時，并無病情改變，可排除膿毒癥等感染性因素；在停用NSAIDs后血小板數量即停止下降并在3 d后恢復至正常水平，根據藥物所致的血小板減少癥的診斷標準[10]，血小板減少是NSAIDs藥物不良反應無疑。根據對我國1996年至2006年發表的有關藥物引起血小板減少的文獻196篇307例進行回顧性分析可以發現，由該類藥物引起的血小板減少占全部病例數的4.89%，居第7位[11]。該類藥物都有抑制血小板聚集的作用，引起再生障礙性貧血、粒細胞減少也有少量報道，其中以吲哚美辛的危險度較大，而對乙酰氨基酚和保泰松則為引起血小板減少的常見藥物。

總之，由于危重燒傷病情復雜多樣，NSAIDs引起的不良反應往往混雜其中難以辨識，臨床實踐中應對其保持警惕并加以鑒別，特別是除消化道不良反應之外較少見的不良反應；應盡量減少甚至對高危患者避免使用該類藥物；應積極尋求減低其損傷的策略，如避免合用同類藥物，選用新型的選擇性COX-2抑制劑等。

[1]杜時雨.非甾體抗炎藥所致消化道出血的防治[J].中國臨床醫生, 2012,40(6):8-11.

[2]和芳,張泰昌.非甾類抗炎藥相關上消化道出血的臨床特征[J].北京醫學,2006,28(9):560-561.

[3]方世平,查仲玲.藥源性腎病[J].藥物流行病學雜志,2002,11(6): 326-330.

[4]施桂英.非甾體抗炎藥的腎毒性[J].藥物不良反應雜志,2004,6 (4):240-243.

[5]周福德.非幽體抗炎藥腎損害[J].中國醫藥導刊,2008,10(6): 813-814.

[6]急性腎損傷專家共識小組.急性腎損傷診斷與分類專家共識[J].中華腎臟病雜志雜志,2006,22(11):661-663.

[7]曾玲玲,周桂琴.藥物性肝損害診斷標準及其臨床應用[J].藥物不良反應雜志,2011,13(1):17-20.

[8]徐厚明,施成駿,魏建香.藥物性肝損害影響因素的病例對照研究[J].中國新藥雜志,2012,21(24):2965-2969.

[9]楊南萍,左川.非甾體抗炎藥與肝腎損傷[J].中華內科雜志, 2002,41(9):638-639.

[10]都麗萍,梅丹.藥源性血小板減少癥的發病機制和臨床表現及防治[J].藥物不良反應雜志,2007,9(6):414-419.

[11]鄧云峰,陳麗芳.藥物引起的血小板減少307例分析[J].天津藥學,2007,19(1):33-35.