子宮腺肌病治療的研究進展

柴素梅 孟莉莉

·綜述與講座·

子宮腺肌病治療的研究進展

柴素梅 孟莉莉

子宮腺肌病；治療；手術；藥物

子宮腺肌病(腺肌病)是[1]指子宮內膜腺體和間質存在于子宮肌層中，并伴隨周圍肌層細胞的代償性肥大和增生；臨床主要表現是月經量增多和經期延長(40%～50%)，以及逐漸加劇的進行性痛經(25%)和不孕不育[2]，嚴重影響女性的身心健康。子宮腺肌病好發于30～50歲的女性，發病率從8.8%～31%不等，而且有年輕化趨勢[3]。由于缺乏非創傷性診斷手段和特效治療方法，一直是臨床常見的難治病之一，受到人們的廣泛關注。除根治性手術外，多種保守性手術以及藥物治療近年來不取得了新的進展。尤其是左炔諾孕酮宮內緩釋系統(LNG-IUS)對年輕、希望保留子宮者的治療，已經得到國內許多婦科醫師的認可。此外，中醫、中藥治療腺肌病也有一定的臨床意義。本文就近年來對于子宮腺肌癥的治療方法作一綜述。

1 疾病介紹

子宮腺肌病與內異癥均為子宮內膜異位引起的疾病，常合并存在并且治療用藥也相似，因此，不少醫師仍堅持認為該病和內異癥有密不可分的內在關系；但是兩者的病理生理基礎可能有所不同[4]。子宮內膜和內膜下肌層屬于“古子宮、古肌層”范疇，外肌層屬于“新子宮、新肌層”；而子宮腺肌病的主要病理生理在古肌層，因此其可以說是“古子宮”疾病[5]。

1.1 病因 子宮腺肌病的具體病因目前尚不十分清楚。子宮沒有黏膜下層，當內膜受到創傷，基底層內膜可直接侵入到肌層內生長，目前認為是子宮腺肌病發病的主要原因。另外，子宮腺肌病的發生可能與子宮內膜、肌層交界區內環境穩定性破壞，、基底層防御功能減退有關[6]。同時，子宮腺肌病是性激素依賴性疾病，其發生還可能與子宮內膜、肌層交界區的異常收縮有關；而雌激素在調控其收縮中發揮著重要作用[7]。而子宮內膜向肌層內侵襲和生長是子宮腺肌病發病的基礎。國內有相關報道顯示，bcl-2基因和生存素在子宮腺肌病異位內膜中過表達，其能促進細胞增殖，減少凋亡，使得子宮內膜活性增強[8]。研究表明，子宮腺肌病患者的免疫功能失調在子宮腺肌病的發病過程中也可能起到一定作用[8]。除此之外，遺傳因素與外界因素的共同作用也可能參與了子宮腺肌病的發生，但直接導致子宮腺肌病發病的獨立相關因素目前尚未發現[6]。

1.2 疼痛機制 與正常子宮內膜相比，腺肌病病灶中上皮細胞及周圍的肌層細胞ER過表達，并伴有細胞形態學改變[9]。近期有研究發現，腺肌病病灶組織ER過表達與痛經的嚴重程度呈正相關，因此可以作為痛經嚴重程度的預測指標[9]。子宮腺肌病患者異位內膜會產生高水平的前列腺素[10]，引起子宮痙攣性收縮，血流減少、缺血和缺氧，神經末梢對刺激痛閾減低、酸性代謝產物堆積等，是引起患者痛經的主要原因。神經生長因子(NGF)作為致痛因子可以促進肥大細胞釋放組胺，加速痛覺過敏的產生。研究發現，子宮腺肌病內膜NGF的表達與痛經程度呈正相關[11]。除此之外，子宮內膜的神經纖維增生可能也與患者痛經有關[12]。宮腺肌病導致不孕的原因可能與子宮腺肌病導致子宮異常收縮，從而影響著床，并因此容易導致流產和早產[13]。

2 診斷

子宮腺肌病根據癥狀和體征做出初步診斷后，依靠輔助檢查可進一步明確診斷。Bazot等[14]報道，MRI診斷子宮腺肌病的敏感度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別是77.5%、92.5%、83.8%和89.2%。但因其價格昂貴，僅在依靠其他非創傷性診斷方法仍不能診斷，而影響治療的決策時才使用。到目前為止，B超是診斷子宮腺肌病最常用的手段。Fedele等[15]發現，陰道超聲更適用于彌漫型子宮腺肌病的檢查，敏感度可達80%，特異度達74%。陰道超聲檢查已經成為協助診斷子宮腺肌病(無子宮肌瘤)最常用的方法，其準確性甚至可以和MRI媲美[14]。然而，超聲檢查雖然簡便、無創，但不能確診。子宮腺肌病診斷的“金標準”仍然是病理診斷，需要手術切除病灶或穿刺活檢病理證實。超聲引導下穿刺活檢診斷子宮腺肌病特異性高，但敏感性還有待于提高。

除此影像學之外，血清CA125水平測定已成為子宮腺肌病的非創傷性診斷方法之一[16]。有研究表明，子宮腺肌病患者CA125水平和子宮體積呈正相關，子宮切除后CA125水平明顯下降[16]，因此，CA125水平的測定，不僅對子宮肌腺病有明顯的輔助診斷價值，而且有助于與子宮肌瘤相鑒別[17]。

3 手術治療

3.1 子宮切除術 自20世紀以來，子宮切除術已成為子宮腺肌病最有效的治療手段，而且仍然是目前主要的治療方法，主要適用于年齡較大、無生育要求者。對痛經嚴重者切除子宮可明顯提高生命質量[18]。手術方式包括經腹、陰式和腹腔鏡下子宮切除術等[19]。

如果沒有合并內異癥及盆腔粘連時，可以選擇陰式子宮切除術，有研究表明陰式子宮切除術比腹腔鏡子宮切除術時間更短、費用更低，且這兩種手術效果相當[19]。然而，陰式手術的最大缺陷是不能探查和有效處理盆腔同時存在的內異癥及附件的病變，對大子宮的處理也有一定的困難。而腹腔鏡子宮切除術不僅在能全面了解盆腔的情況，而且還能對盆腔的內異癥及附件的病變同時給予處理[20]。隨著腹腔鏡腹腔鏡器械的不斷更新以及技術的不斷進步，腹腔鏡手術的適應證不斷擴大，腹腔鏡下子宮切除術治療子宮腺肌病正不斷取得顯著療效[21]。因此子宮腺肌病腹腔鏡子宮切除有著不可替代的優點，但如果患者病變子宮體積大、粘連重，術者的腹腔鏡或者陰道手術操作經驗不足時，最好選擇開腹子宮切除術，以保證手術的安全性。

3.2 保守性手術 對于年輕、要求保留生育功能的患者或不愿意接受切除子宮的患者來說，規范、確切的保守性治療便顯得尤為重要。其可以明顯地改善癥狀、增加妊娠機會。隨著相關研究的深入，對腺肌病的保守性治療方法也取得了一定的進展。

3.2.1 子宮腺肌病病灶切除術：近年來，國內一些醫院手術操作時從宮底正中縱行剖開子宮至宮頸上方，切除肌內病變組織，行子宮成形術，即所謂“U形子宮切除成形術”治療子宮腺肌病[22]。此術式在不影響卵巢血供和功能的情況下可明顯緩解患者的疼痛及月經過多等癥狀。然而，手術復雜程度高，成形后的宮腔狹小變形，子宮肌層薄弱，對生育的影響幾乎等于子宮切除術。因此，該手術的優點主要是迎合了患者在心理層面“保留子宮”的愿望[6]。而在此之前，國外學者有類似的報道：Takeuchi等[23]在腹腔鏡手術時，先在手術部位注射1∶40的垂體后葉素鹽水，然后在病灶處行“橫H形”切口，可剔除大部分病灶，且不容易穿透宮腔。

子宮腺肌病腹腔鏡病灶切除術對年輕有生育要求者，應該特別注重少使用電凝剝離或止血，提高子宮縫合技術，以保證創面良好愈合，而對病灶較大者，仍建議行開腹手術。其中Osada等[24]報道的肌層折疊縫合對于加固子宮肌壁可能起到一定的作用。

有研究表明，局部病灶切除術微創、安全、有效，可有效減輕痛經，術后6個月時的隨訪發現，所有患者痛經評分均下降80%以上，患者術后再次手術間隔平均為34個月，并有患者成功自然受孕[25]。

3.2.2 子宮內膜去除術：對無生育要求的子宮腺肌病患者也可行宮內膜肌層切除術，其最適合子宮內膜、肌層交界處的病灶，或者浸潤肌層較淺的病灶，術后月經量明顯減少甚至閉經，有效改善痛經。子宮內膜切除術后痛經緩解的機制尚不完全明了，可能與切除子宮內膜，減少了月經期內膜來源的前列腺素的釋放有關。夏恩蘭等[26]用子宮內膜切除術治療子宮腺肌病28例，術后隨訪3～34個月，患者月經量、貧血均治愈，大部分患者術后痛經癥狀消失。有學者報道，子宮內膜切除術的成敗很可能與腺肌病病灶浸潤的深度有關[27]。子宮內膜切除術對子宮內膜浸潤深度≤2.5 mm的患者，療效較好。對于子宮內膜浸潤深度>2．5 mm的患者，往往在反復子宮內膜切除術后需行子宮切除術。

3.2.3 介入治療：介入治療包括精細子宮動脈栓塞術、子宮動脈栓塞術和髂內動脈栓塞術[28]。子宮動脈上行支栓塞術為首選術式。當子宮動脈上行支插管困難時，可選擇子宮動脈栓塞術，此為目前使用較多的術式。子宮動脈栓塞術通過栓塞子宮動脈，使異位于宮體的內膜病灶因缺血、缺氧而壞死，子宮體積出現明顯的縮小致肌壁間血管微小通道關閉[29]。近年來，不少學者報道，用子宮動脈栓塞術治療腺肌病，近、中、遠期效果均明顯，具有一定的治療價值[30]。但國內有報道稱，子宮動脈栓塞術(UAE)用于治療子宮腺肌病近期療效明顯，但隨著時間延長，痛經復發率逐漸升高，至術后4年達到36.6%[31]。此外，UAE治療還有一些并發癥尚未解決，遠期療效及對日后生育功能的影響，尚待觀察。

3.2.4 消融治療 近年來，國內外有關消融治療報道增多，如腹腔鏡下高強度聚焦超聲對腺肌病進行定向熱消融術，促使病灶凝固性壞死[32]。此手術副作用輕微，幾乎達到“無創”。對子宮腺肌病患者痛經的近期療效明顯[33]，而遠期療效尚待觀察。

4 藥物治療

4.1 促性腺激素釋放激素激動劑 促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)主要是對垂體、卵巢的抑制作用，減少垂體促性腺激素的釋放，進而抑制卵巢雌二醇和孕酮的釋，放從而使腺肌病病灶縮小、萎縮甚至消失[34]。對年輕、有生育要求，近絕經期者或不愿意手術者可試用GnRHa。但臨床癥狀在用藥期間得到控制，然而患者在停藥6個月內絕大部分易復發，期間若不能自然受孕，則建議采取其他治療措施[35]。

4.2 緩釋型宮內節育器 左炔諾孕酮宮內緩釋系統(LNG-IUS)放入官腔后，可緩慢而穩定地釋放左炔諾孕酮，抑制ER的合成；子宮內膜失去對雌二醇的敏感性，進而發揮較強的拮抗內膜增生作用[36]LNG-IUS可以顯著改善子宮腺肌病相關癥狀，以及內異癥疼痛及病灶大小；可長期應用，總體使用滿意度高，而且不良反應多可耐受，是無生育要求的子宮腺肌病患者可以接受的長效保守性治療方案[37]。但不規則和(或)點滴陰道出血是其最顯著的副反應，其發生率可達46.7%[38]。有報道稱，GnRH-α聯合LNG-IUS可顯著改善大子宮腺肌病導致的痛經與月經過多，并可使子宮體積顯著縮小；兩者聯合治療可以彌補長期用GnRH-α導致低雌激素帶來的副作用，同時也降低患者的經濟費用[39]。

4.3 口服避孕藥 許多研究表明，口服避孕藥，尤其是長期服用，可以有效地控制腺肌病的相關癥狀，延緩疾病的進展[40，41]。除此之外，近年來米非司酮、地諾孕素[42]、來曲唑[43]、丙戊酸[44]等也有報道用于治療子宮腺肌病。

4.4 中醫中藥 中醫、中藥綜合治療子宮腺肌病的最大優勢是對卵巢功能無抑制作用[45]，其在子宮腺肌病的治療中顯現有一定的療效。郭英等[46]采用桂枝茯苓丸方辨證加減等取得了較好療效。中成藥散結鎮痛膠囊[47]在腺肌病治療中也有廣泛應用。因此中醫、中藥治療腺肌病具有一定的臨床推廣意義。

綜上所述，子宮腺肌病的治療應根據患者有無生育要求、病情嚴重程度及患者的年齡來綜合考慮。除根治性手術外，多種用于子宮腺肌病的保守性手術近年來不斷取得新的進展，報道逐漸增多。在治療方式上子宮腺肌病病灶切除術與及子宮動脈栓塞術在手術療效及安全性等方面未見有明顯差異[48]。然而許多保守性治療的方法，治療功效仍不盡人意。因此，保守性手術治療的各種新方法尚有待于進一步的臨床評價與改善。而且子宮腺肌病合并重度內異癥時子宮切除術的難度明顯增加，易損傷輸尿管，在手術中應引起注意。藥物治療腺肌病近期療效明顯，但停藥后易復發，且有一定的副作用。對年輕、希望保留子宮者使用LNG-IUS治療已經得到許多婦科醫師的認可。除此之外，中醫、中藥治療腺肌病也有一定的臨床推廣意義。雖然治療子宮腺肌癥的方式多樣，在臨床應用中取得了一些可喜的效果，但這些治療的確切療效還有待于循證醫學進一步證實。而且任何一種單純的治療方法的臨床療效往往均有限，因此應嘗試聯合多種治療方法治療以增加療效、減少并發癥。

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