經支氣管鏡肺減容術治療慢性阻塞性肺部疾病的研究進展

吳章宏，歐宗興

(中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院呼吸內科，海南 海口 570000)

經支氣管鏡肺減容術治療慢性阻塞性肺部疾病的研究進展

吳章宏，歐宗興

(中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院呼吸內科，海南 海口 570000)

近十幾年來，經支氣管鏡肺減容術(BLVR)治療嚴重的慢性阻塞性肺部疾病有望替代外科肺減容術（LVRS）治療終末期肺氣腫患者。目前研究認為有效的方法有支氣管腔內單向閥技術（EBV)、人工支氣管旁路術(ABS)、肺減容線圈(LVRC)、生物凝膠支氣管封堵(PLVR)和經支氣管鏡熱蒸汽消融(BTVA)等。有關研究顯示，BLVR治療重度肺氣腫的主觀評判指標明顯改善，但客觀指標長期改善不明顯，因此BLVR長期的療效還需進一步研究。本文就經支氣管鏡肺減容術治療嚴重慢性阻塞性肺部疾病的進展做一綜述。

慢性阻塞性肺疾病；肺氣腫；經支氣管鏡肺減容術；支氣管腔內單向閥技術；人工支氣管旁路術；生物凝膠支氣管封堵；經支氣管鏡熱蒸汽消融；肺減容線圈。

慢性阻塞性肺疾病(COPO)是一種以氣流受限的不完全可逆為特征的，呈進行性發展的慢性疾病。而肺氣腫是COPD一個重要的病變類型，是終末支氣管遠端長期過度充氣，造成肺動態及靜態彈性回縮力減退。肺氣腫的嚴重危害歸因于肺泡動態通氣過度，破壞原有的組織結構，導致呼吸力學改變，增加呼吸做功，造成嚴重呼吸困難。針對COPD的治療目前主要以藥物治療為核心，聯合戒煙、肺康復訓練、氧療等內科方法。但對于終末期肺氣腫療效有限，且其致殘率和死亡率呈逐年上升趨勢。近年來，隨著外科技術的發展，外科肺減容術(LVRS)即通過切除過度膨脹的肺組織達到改善通氣一血流灌注比例，緩解癥狀的治療方法，已經取得了一定的效果，并在世界范圍內迅速發展，其安全性及有效性已經得到證實[1]。但外科肺減容存在創傷大、術后嚴重并發癥和高死亡率等不足。支氣管鏡肺減容術(BLVR)通過支氣管鏡下的多種技術可以使氣腫的肺組織不張或容積縮小，達到不亞于外科治療的效果。目前國內外研究較多的支氣管鏡下肺減容術主要包括支氣管腔內單向閥技術(One-way endobronchial valves，EBV)、人工支氣管旁路術(Airway bypass stents，ABS)、肺減容線圈(Lung vol-ume reduction coil，LVRC)、生物凝膠支氣管封堵(Polymericlung volume reduction，PLVR)和經支氣管鏡熱蒸汽消融(Bronchoscopic thermal vapor ablation，BTVA)等5種。本綜述旨在為廣大學者介紹各項BLVR技術，共同為終末期肺氣腫患者尋求一種更加全面、系統的治療方案。

1 EBV

EBV是在支氣管鏡的引導下將單向活瓣支架植入嚴重靶肺區支氣管內，使靶肺區內氣體在呼氣時排出，吸氣時閉合，阻止氣體進人靶肺而導致肺不張，即“內科切除術”，從而達到LVRS的治療效果。目前支氣管內活瓣技術是目前BLVR領域中最成熟的技術。至今，支氣管腔內單向閥技術的有效性及安全性已在國外多個臨床隨機研究中得到證實。目前主要單向活瓣支架有兩種：螺旋傘狀支架和Emphasys單向活瓣支架，目前應用最廣的還是后者。

1.1 lnc即螺旋傘狀支架，基本結構是由遠端的5個固定錨和近端的可放射性膨脹的鎳鈦合金支撐架組成，整個支架表面附著有人造的(聚氨基甲酸乙酯)聚合物薄膜，支架可撐開成傘狀并與氣道壁貼合成單向活瓣。Mink等[2]、Dillard等[3]、Gonzalez等[4]通過對動物實驗研究證實lnc可以使肺總量和殘氣量減少，達到肺減容的目的，還發現該支架對氣道壁的損傷輕，并不影響氣道的正常生理功能，均表明了該支架的有效性和可行性。2009年Springmeyer等[5]進行98例臨床試驗結果提示56%的患者生活質量得到改善，但短期內肺功能及運動耐力未見明顯提高，也表明了該方法的可行性。但是長期的療效還需長期隨訪實驗研究。

1.2 EBV即Emphasys單向活瓣支架，是應用最早、最廣泛的活瓣裝置，目前共有兩代產品．第一代EBV是一個中間為鴨舌形單向活瓣，外殼為可自行擴張的鎳鈦記憶合金支架，兩者之間用硅脂填充，整個裝置只能容許氣體單向通過。第二代產品是第一代的升級版，支架外殼加用了硅酮薄膜，使植入后與支氣管壁的密封性大大提高，很好地彌補了第一代活塞貼合不緊而漏氣的缺陷，使支架植入后不易異位，該活瓣技術已被用于臨床前瞻性評估，有學者[6-8]通過小樣本臨床試驗觀察發現，術后出現肺不張比率低，沒有達到預期肺減容術的目的，但這種方法可行且安全。Hopkinson等[9]為19例非均質肺氣腫患者進行植入EBV活瓣治療，提出這種方法的潛在機制可能是單向活瓣能減低靶肺的運動性過度充氣，達到控制和防止運動性充氣過度，在一定的程度上能改善通氣血流比例失調，緩解患者的臨床癥狀，同時提出BLVR對于非均質性肺氣腫患者效果顯著。迄今為止，這項技術研究規模最大的是2004年開始的VENT (The endobronchial valve for emphysemapalliation trial)研究，該研究共納入美國和歐洲共54個中心的重度肺氣腫患者492例(美國321名，歐洲171)：美國VENT研究的數據分析顯示，隨訪12個月后，通過對EBV組與內科治療組在療效指標包括肺功能和運動耐力的變化和安全性方面的差異的比較，發現EBV組術后6個月，較對照組的客觀指標FEV1增加6.8% (P=0.005)，主觀指標如圣喬治評分(SGRQ)下降3.4分，6 min步行距離(6MWD)增加5.8%(P=0.04)，BODE指數和呼吸困難評分均改善明顯。安全性問題，在治療后3個月和12個月分別評估EBV組包括死亡在內的主要并發癥和對照組之間差異無統計學意義(P=0.17)，術中及圍手術期間并沒有與EBV直接相關的死亡發生。同時該研究納入了術后取得良好效果的患者進行分析，對于有高度非均質性肺氣腫，術后實現肺葉的完全閉塞，通過多層螺旋CT發現葉間裂完整/無旁路通氣的患者，其FEV1和6MWT改善更明顯(尤其高度非均質性優于低度非均質性)[10]，VENT研究說明優化入選標準，篩選合適的人群，正確放置等均很重要。歐洲VENT研究[11]結果和美國的結果相似，隨訪12個月后發現，試驗組和對照組相比，雖然一秒率、運動耐力和生活質量提高不明顯，然而占總數1/3的具有完整肺間裂的患者，平均肺容積減少(80±30)%，一秒率增加26%，其余2/3的患者雖然一秒率改善僅大于15%，但也已經超過最低臨床意義數據，肺減容的程度和臨床效果也有直接相關，同時提示高度的非均質性并不是EBV治療取得成功的必要條件，EBV技術獲得顯著臨床療效的關鍵是肺葉的完全閉塞和無或低旁路通氣，具體原理不詳，但許多專家普遍接受旁路通氣理論，認為有旁路通氣存在的肺葉，即使肺葉閉塞，氣體可以經側枝通道進入相鄰的肺葉，而可能不出現肺不張。此外，2012年Federic等[12]一項長期隨訪(平均隨訪32個月)的臨床研究同樣證實了EBV治療成功的關鍵條件之一是靶肺葉無或低旁路通氣。

2 ABS

正常人肺組織存在生理性的氣道旁路通氣，在某些病變氣腫的肺組織由于氣道阻力升高，旁路開放并成為主要的通氣路徑[13]，氣道旁路支架技術(Airway bypass stents，ABS)的原理正是源于此。ABS是通過內鏡下在病變肺組織與其相鄰的支氣管之間建立通路，達到釋放氣腫肺組織中的過度殘余氣體，減少死腔，使吸氣容量獲得顯著改善的技術。ABS的臨床研究起步較早，2003就有專家對其進行小樣本臨床試驗，并肯定其安全性及可行性。氣道旁路支架目前適用于均質型肺氣腫患者，為均質性肺氣腫患者提供一個微創、安全、可行的方法，且能提高肺功能、改善呼吸困難等臨床癥狀，雖然最終數據不具有統計學意義，但在實際臨床應用上患者癥狀確有改善[14]，但該操作技術較為復雜、手術風險相對較大，目前臨床應用相對較少。根據2011年一項由多個生物醫學單位共同完成的多中心、隨機雙盲、假手術組對照的EASE(The exhale airway stents for emphysema)臨床研究試驗，該研究招募315例嚴重的均質性肺氣腫患者，隨機分為氣道旁路手術組208例，假手術組107例，隨訪評估1、3、6、12個月的通氣功能、6MWT和SGRQ評分并無明顯統計學意義，結果顯示對于嚴重均質性肺氣腫患者氣道旁路術僅能維持短期療效，長期療效還需更加嚴謹的設計方案支持[15]。

3 LVRC

肺減容線圈(LVRC)原理是將一種鎳鈦記憶合金制成的彈簧圈經特制的推送裝置送達靶區域后釋放線圈，自然卷曲呈記憶形態，牽拉相應的肺組織隨之折疊、壓縮，達到肺減容的目的。2010年Herth等[16]報道了LVRC的第一個臨床研究，在這項初步研究中，包括8例均質性肺氣腫患者，3例非均質性肺氣腫患者，結果證明了LVRC是一項安全和可行的新技術，同時觀察只有3例非均質性肺氣腫患者從LVRC治療中獲益最大。2012年Slebos等[17]在Herth等[16]的研究基礎上加大樣本量，發表一項前瞻性隊列研究，招募16例非均質重度肺氣腫患者進行了LVRC術，觀察6個月后患者的FEV1、FVC、RV、6MWT、SGRQ評分均有改善。安全性方面，術中未發生不良事件，術后1 h內出現1例氣胸，術后1 d后出現12例輕度咯血，4例短暫性胸痛，術后1～6個月不良事件均自行好轉或經治療后恢復，沒有出現危及生命的事件發生。LVRC技術較前幾項技術復雜，他需要特定的推送裝置，該技術尚不成熟，目前的研究僅限于非盲的隊列試驗研究，其療效局限于非均質性肺氣腫，對于均質性肺氣腫的有效性可進一步納入研究范圍，對于LVRC長期療效及安全性，還需大量隨機控制試驗鞏固，其永久植入潛在的安全性問題，也有待于進一步研究和長期隨訪論證。

4 PLVR

生物凝膠支氣管封堵(PLVR)原理是將專用的快速聚合封閉材料(生物凝膠)，在支氣管鏡引導下注射到靶肺泡組織內，人為的造成肺實質炎癥反應及因此繼發出現的疤痕修復，從而達到肺減容的目的；其次，還能通過阻塞氣道導致遠端肺組織形成吸收性肺不張；而且，封閉劑還能阻塞葉間和支氣管－肺泡側枝通道，從而阻斷旁路通氣，有效降低死腔量，提高療效[18]。Kramer等[19]進行多中心Ⅱ期臨床研究，即對20例患者雙上肺各2個亞段的病灶進行PLVR治療。3個月后CT定量分析發現靶肺區域的肺容積減少[(895±484)ml，P＜0.001]。1年后FEV1、癥狀評分、SGRQ評分等指標均有顯著改善。Refaely等[20]對25例均質型肺氣腫患者的研究中同樣觀察到了類似的現象。Magnussen等[21]還發現葉間裂是否完整對療效無明顯影響，可用于均質和非均質型肺氣患者。PLVR是一項簡單易行、安全、副作用少的肺減容術；因其直接作用于肺實質水平，不受旁路通氣的限制，適用人群更廣泛。但是因其閉塞氣道遠端分泌物不能充分引流，可能引起局部感染；其次，隨著時間延長，聚合物被分解降低效果。就其適應范圍來說，前景還是可觀的。

5 BTVA

經支氣管鏡熱蒸汽消融(BTVA)減少肺容量的原理是通過向一個一次性支氣管導管內噴入高溫蒸汽，引起治療區域內肺組織急性炎癥反應，從而誘導組織瘢痕修復后形成肺不張，以達到減少肺容量的目的。2009年Snell等[22]發表一項應用BTVA技術治療11例非均質型肺氣腫患者的回顧性研究，結果分析表明：氣體彌散、mMRC呼吸困難評分、SGRQ評分等改善明顯，證明了該方法潛在的可行性和有效性。同時BTVA療效不受旁路通氣影響，Gompelmann等[23]為了判斷肺葉間裂縫完整性與FEV1、RV、RV/TLC、6MWD、SGRQ評分之間是否具有關聯性，招募了44例非均質性肺氣腫患者進行上肺BTVA試驗，隨訪6個月，最終數據通過皮爾遜相關系數分析表明裂縫完整性和各項臨床數據之間關聯性微乎其微，證明了BTVA對改善肺氣腫患者癥狀不受旁路通氣的影響，故可用于均質性和非均質性兩類肺氣腫。但是有學者認為BTVA是一種不可逆的局部炎癥反應，是否會加重肺氣腫臨床癥狀，引起呼吸衰竭等不良事件，目前有研究為我們解除了這些擔憂。2013年Gompelmann等[24]對44名患者進行相關研究，發現患者在進行BTVA后炎癥標志物在第2～4周出現高峰，30 d內有16名患者出現呼吸道不良事件，但這些患者12個月后觀察肺總量(65.3 vs 33.4%,P=0.007)和殘氣量(-933 vs 13 ml，P＜0.001)減少均有意義，和沒有發生呼吸道不良事件的患者比較，運動耐力和生活質量明顯提高，說明了局部炎癥反應后會短時間內加重癥狀，但它對肺氣腫患者的長期臨床癥狀改善是有意義的。上述研究結果提示支氣管蒸汽消融是一項很有前景的技術。

6 展 望

眾所周知，嚴重的肺氣腫是慢性阻塞性肺部疾病的終末期，5年生存率僅為25%左右，世界衛生組織(WHO)報道，到2030年肺氣腫將成為由吸煙導致的第3大死亡原因[25]，傳統的藥物治療并不能扭轉其進展，所以目前國內外專家把目光轉向外科治療，BLVR以其微創、安全性好、短期療效顯著而備受關注，但其長期效果還需進一步的研究。本綜述為各位同仁呈現各項經支氣管鏡肺減容技術，為肺氣腫的治療學領域開辟一條新的路徑，為晚期COPD患者帶來新的希望。

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R563

A

1003—6350（2014）10—1478—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.10.0568

2013-12-16)

歐宗興。E-mail：ouzongxing@163.com