STAT3與腫瘤關系研究進展

司方瑩，李朵璐，闞全程

(鄭州大學第一附屬醫院藥劑科 河南 鄭州 450052)

STAT3最初在研究干擾素(IFN)信號特異性中被發現，其首次是于1994年作為白介素-6(IL-6)刺激的肝細胞信號傳遞中的急性期反應因子而被純化［1］。在正常生理條件下，STAT3以其非活化形式分布于胞漿中，其活性受到嚴格調控。在多種腫瘤細胞中存在STAT3的持續性激活，STAT3被激活后發生酪氨酸磷酸化，向核轉移，結合特定DNA反應元件，調控靶基因的轉錄，并促進腫瘤細胞的存活、增殖、血管形成、侵襲轉移和免疫逃逸等生理功能［2］。本文就STAT3與腫瘤的關系作一綜述。

1 STAT3的結構和生理功能

哺乳動物細胞內的STATs蛋白由750～850個氨基酸組成，并分布于3個染色體上。STAT家族蛋白有6個結構域，包括:①氨基末端區，參與調節STAT3二聚體的形成及其與轉錄因子間的相互作用，并能促進STAT3與DNA結合和調節STAT3的核內轉位;②卷曲螺旋區，為調節蛋白和轉錄因子提供作用位點;③DNA結合區，其結構獨特并與其他已知的RNA結合蛋白的相應區域無結構同源性，決定了與STAT3結合的DNA特異序列;④連接區;⑤SH2區域，參與STATs的酪氨酸磷酸化并在STAT3二聚體的形成中發揮重要作用;⑥轉錄活化區，其在長度和序列上高度可變并通過和其他轉錄調控子的相互作用來調控目的基因的轉錄激活。

2 STAT3激活的機制

STAT3在接受到胞外信號刺激后主要通過酪氨酸磷酸化而被激活，705位酪氨酸的磷酸化是STAT3活化的標志。目前，發現能夠激活STAT3的細胞外信號包括:①生長因子受體類，包括表皮生長因子受體(EGFR)、血管表皮生長因子受體(VEGFR);②非受體型酪氨酸激酶，如Src家族、Abl家族相關激酶;③細胞因子類，如 JAKs相關的白介素-6(IL-6)、抑瘤素 M(OSM)、睫狀神經營養因子(CNTF)等。此外，727位絲氨酸的磷酸化也能激活STAT3，如周期蛋白依賴激酶5(CDK5)、細胞外信號調節激酶2(ERK2)等參與絲氨酸的磷酸化［3-4］，絲氨酸磷酸化決定了STAT3的最大轉錄活性［5］。

STAT3受到細胞外信號刺激后，發生酪氨酸磷酸化而被激活，活化的STAT3單體通過SH2區域與另一STAT3分子磷酸化的酪氨酸殘基相互作用形成同源二聚體，并進入細胞核，與特異DNA反應原件結合，調節靶基因的轉錄，并發揮不同的生物學效應。STAT3完成信號傳遞后通過酪氨酸磷酸酶作用去磷酸化，并重新回到細胞質中［6］。

3 STAT3信號轉導通路的調控

在正常生理狀態下，STAT3的激活是快速而短暫的，其受幾種負性蛋白密切調控，包括蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)、活化STAT蛋白抑制因子(PIAS)、細胞因子信號抑制蛋白(SOCS)。

3.1 蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP) 酪氨酸磷酸酶包括經典的酪氨磷酸酶類(PTPs)、雙特異性磷酸酶，以及低分子的磷酸化酶。這些酪氨酸磷酸酶在序列上差別很大，但它們都具有相似的三級結構和信號模板VHCSXGXGR［T/S］G［7-8］。目前發現的酪氨酸磷酸酶在細胞膜、細胞質、細胞核中均存在。胞質和核內的酪氨酸磷酸酶在不同的亞細胞成分中起協同作用，最終導致 STATs 失活［9］。

3.2 活化STAT蛋白抑制因子(PIAS) 活化STAT蛋白抑制因子(PIAS)包括5個成員，它們調控著包括STAT3在內的多種轉錄因子的活性。PIAS家族蛋白除了含保守的LXXLL序列，還包括鋅指結合區域、羧基區域、絲氨酸/蘇氨酸區域［10］。PIAS介導的基因調控包括直接阻斷轉錄因子的DNA結合活性、募集轉錄輔抑制劑或輔激動劑、促進蛋白的類泛素化等。

3.3 細胞因子信號抑制蛋白(SOCS) 細胞因子信號抑制蛋白家族由8個成員組成:CIS及SOCS1～SOCS7。它們通過3種方式抑制STATs信號通路的激活。①通過SH2區與活化的JAKs激酶結合抑制其催化作用;②與磷酸化的受體直接結合，同STAT3競爭受體結合位點;③減少蛋白酶體的降解并促進蛋白酶體對 JAK/STAT蛋白的水解［11］。

4 STAT3在腫瘤侵襲轉移中的作用

腫瘤侵襲轉移是一個多步驟的病理生理過程:細胞首先侵襲周圍組織、從原發部位穿透基底膜、細胞外基質進入血液循環，后轉移至血管外并黏附至其它器官繼續生長，同時促進新生血管生成并形成轉移性腫瘤。STAT3持續激活在腫瘤侵襲、轉移的各過程如細胞增殖、凋亡、侵襲、轉移、血管形成、免疫逃逸中均發揮重要作用。

4.1 STAT3與腫瘤細胞增殖和凋亡 大量研究結果表明STAT3的持續激活同cyclinD1和cMyc的表達正相關，從而促進腫瘤細胞的增殖。Masuda等［12］在研究頭頸鱗狀細胞癌時發現p-Stat3可以引起cyclinD1凋亡蛋白過度表達，促進癌細胞的增殖。cMyc和cyclinD1在細胞由G1期進入S期發揮著重要作用［13］。研究發現，STAT3為腫瘤細胞提供生存信號并抑制其凋亡，這些作用是通過 Bcl-2，Bcl-Xl，Mcl-1，Survivin 等的表達來介導的［14］。另外，STAT3能夠通過下調p53的表達而抑制腫瘤細胞的增殖。

4.2 STAT3與腫瘤侵襲和轉移 基底膜和細胞外基質的降解在腫瘤細胞侵襲和轉移的過程中發揮著重要作用。基質金屬蛋白酶(MMP)在基底膜的降解中具有重要作用。黑素瘤中持續性激活的STAT3可直接結合到MMP-2基因的啟動子上而上調它的表達，通過降解細胞外基質而促進腫瘤細胞的侵襲和轉移［15］;在轉移能力低的細胞株中增強STAT3的活化能顯著提高其轉移能力，用 STAT3的顯性負性突變體阻斷STAT3的激活，能顯著降低MMP-2的表達，從而抑制腫瘤的侵襲轉移。此外，STAT3能通過降低細胞間黏附能力而促進腫瘤細胞的侵襲和轉移［16］。

4.3 STAT3和腫瘤血管生成 血管內皮生長因子(VEGF)是目前發現的刺激腫瘤血管生成的最直接的關鍵因子，在腫瘤新血管形成及腫瘤血管通透性增加中發揮著重要作用。Chen等［17］證實活性STAT3可以直接結合并激活VEGF基因的啟動子序列，進而上調VEGF的表達。有研究證實STAT3誘導另一種VEGF轉錄調控因子—缺氧誘導因子(HIF-1α)的表達，在缺氧狀態下，STAT3和HIF-1α共同結合于VEGF的啟動子區域，激活最大轉錄活性并促進腫瘤血管形成［18-19］。

4.4 STAT3與腫瘤免疫逃逸 腫瘤細胞可利用免疫抑制和免疫耐受機制逃避免疫系統的監控及殺傷，促進腫瘤細胞的侵襲和轉移。有人用特異敲除STAT3的小鼠細胞系研究其在免疫系統中的作用，顯示STAT3負性調節免疫功能［20］。STAT3可抑制炎癥介質(如TNF-α和NO)的釋放，幫助腫瘤細胞逃避T細胞的殺傷作用。STAT3活化的腫瘤細胞能夠分泌IL-6，IL-10，VEGF等細胞因子抑制樹突狀細胞的成熟和分化進而降低其抗原提呈能力，導致T細胞免疫識別障礙，抑制機體免疫應答，使腫瘤細胞獲得免疫耐受［21］。

5 結語及展望

STAT3的持續活化在腫瘤發生發展過程中的關鍵作用證實STAT3是一種原癌基因，可以作為抗癌藥物的作用靶標，在阻斷腫瘤細胞中STAT3信號轉導通路中可能起到治療腫瘤的作用。目前對STAT3的作用機制及其在癌癥治療方面的研究已取得了很大的成績。篩選出作用力強、特異性好的STAT3抑制劑應用于腫瘤的分子治療，并與傳統方法相結合，可能將為惡性腫瘤的治療揭開新篇章。

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