肥胖與老年癡呆關系的研究進展

劉超 狄紅杰

肥胖與老年癡呆關系的研究進展

劉超 狄紅杰

良好的認知功能是老年人高質量生活的主要標志之一。然而，人類的認知功能大約從65歲開始下降，在＞65歲的人群中，癡呆的發病率達到了6%～10%，其中，大約2／3為阿爾茨海默病（Alzheimer's di?sease）。隨著發病率的不斷攀升，癡呆已經成為世界各國嚴重的社會經濟負擔。在過去的10余年中，越來越多的研究發現，中年時期肥胖能顯著提高老年癡呆的發病風險。

1 肥胖對大腦結構和功能的影響

癡呆是由于大腦功能障礙而產生的獲得性、持續性智能損害綜合征，現有的研究資料顯示，肥胖會導致大腦微結構發生改變，進而影響大腦功能［1］。

大腦隨年齡的增長而萎縮，而肥胖可加速腦萎縮的進程。肥胖人群的大腦常顯示損傷征象。研究人員通過核磁共振掃描圖像發現，體質量超出正常范圍越多，腦組織退化越嚴重，肥胖人群的腦組織比體質量正常者平均少8%，超重者則比體質量正常者平均少4%。進一步的研究提示，肥胖者腦組織損失主要位于大腦額葉和顳葉，這些區域是計劃和記憶的關鍵部位。此外，掌管注意力和執行的前扣帶回，管理長期記憶的海馬體等也有所受累。

研究人員通過核磁共振彌散張量成像技術，發現隨著體質量指數（BMI）的上升，腦內白質進行性下降［2］，不僅如此，肥胖患者右側小腦、左側中央后回、豆狀核、額中回等部位的灰質密度也減低［3］。

進一步的研究還觀察了肥胖對腦內化學物質的影響，研究較多的是N?乙酰天門冬氨酸（N?acetyl as?partic acid，NAA）。NAA是神經系統的特定代謝產物，通常被作為腦內神經元變化的一個標志物，它由天門冬氨酸和乙酰輔酶A在神經元線粒體中合成，是人腦中最集中的神經肽，在大腦中通常維持在一個極高的濃度水平，是預示大腦整體健康狀況的物質，此物質含量越高，意味著大腦的健康和功能狀況越佳。有研究提示，BMI越高者，其大腦額葉、頂葉和顳葉區域白質和灰質內的NAA含量越低［4］。

2 肥胖和老年癡呆的關系

已有多項研究證實，中年肥胖顯著提高老年癡呆的風險。這些研究平均隨訪時間為5～37年，其中，最大的一項研究納入10 276例中年美國人，他們在1964～1973年間的年齡都在40～45歲。試驗人員一直進行跟蹤調查他們的健康狀況直至1994年，結果顯示，共有713名參與者患老年癡呆，進一步分析發現，中年肥胖患者發生老年癡呆的比例較正常體質量人群上升了74%，而超重的患者較正常體質量人群的發病率亦上升了35%［5］。

根據瑞典雙胞胎統計所提供的雙胞胎數據（the Swedish adoption／twin study of aging，SATSA）［6］，研究人員對≥65歲的雙胞胎進行了研究，發現與BMI正常的人相比，中年時期超重或肥胖的人在晚年患上癡呆癥、阿爾茨海默病或血管性癡呆的風險要高出80%。排除教育狀況、糖尿病或血管疾病等其他因素后，結果依然如此。這與美國卡什研究（the Cache County study）［7］及Paola等［8］的研究結果相似。

除了采用BMI之外，腰圍等指標也被用來觀察肥胖與老年癡呆的相關性。有研究提示，老年癡呆的風險與腰圍關系更為密切［9］，在亞洲人群中也發現了相似的結果［10］。

還有一些研究者觀察了持續肥胖與逐漸肥胖對老年癡呆的影響，結果發現，中年階段持續肥胖較逐漸肥胖的人更容易出現老年癡呆，說明肥胖對老年癡呆的發病風險具有累積作用。另外，英國的白宮Ⅱ研究（the WhitehallⅡStudy）發現，隨著BMI的增長，簡易精神狀態檢查（MMSE）積分逐漸降低，患者記憶力和執行功能下降［11］。但SATASA研究卻沒能證明此結論［12］。

盡管中年期肥胖與老年癡呆關系密切，但老年肥胖與癡呆的關系尚不確定。心血管健康研究（cardi?ovascular health study）發現，消瘦老年人發生癡呆的風險更高，而肥胖卻能降低癡呆的風險［13］，其他的一些研究也不能明確說明老年肥胖與癡呆的相關性［14］。

Anstey等［15］對有關肥胖與老年癡呆關系研究的文獻進行了Meta分析，發現肥胖與老年癡呆的關系呈U型，＜60歲時肥胖與老年癡呆呈正相關，而老年期的肥胖與老年癡呆卻沒有明顯的相關性，因此，此領域尚需更多的前瞻性研究，以進一步闡明老年肥胖與認知功能障礙之間的內在聯系。

3 肥胖影響大腦的作用機制

中年時期的肥胖可以顯著增加老年癡呆的發病風險，但肥胖究竟如何影響大腦的結構和功能，目前并未得出一致性結論，可能與下列因素相關。

3.1 肥胖相關疾病的影響 迄今為止，比較被大家認可的一個理論是，肥胖相關的疾病對大腦的影響十分關鍵。肥胖伴隨的某些疾病如睡眠呼吸暫停綜合征，使大腦缺氧，進一步損傷大腦［16］。肥胖同時易并發高血壓、心腦血管疾病和糖尿病等，這些疾病都會影響大腦的健康。另有研究發現，在中年人中，同時患肥胖和高血壓等疾病的個體，年老后患癡呆的概率比僅患一種疾病者顯著增高［17］。

3.2 脂肪組織相關激素、細胞因子的影響 大量的研究證實，脂肪組織分泌的激素、細胞因子等也是大腦損傷的重要因素。這些因子可以直接作用于血管或者通過血腦屏障，破壞內環境穩定。這一領域研究最多的為瘦素。

脂肪組織在體內分布廣泛，根據部位分為以下2類：內臟脂肪和皮下脂肪，2種脂肪組織表達的脂原性激素和細胞因子也不一樣。內臟脂肪產生瘦素、腫瘤壞死因子α、白介素6等，這些因子已經被證明在體內炎癥過程中扮演重要角色。肥胖患者血中瘦素的含量顯著升高。而皮下脂肪則可以產生一些保護性物質，從而抵消內臟脂肪產生的激素或細胞因子對代謝穩定的破壞。

瘦素是一種多效性脂原性激素，它可以調節能量平衡，具有神經內分泌及免疫功能，幫助維持體內葡萄糖、脂質的穩定并促進脂肪酸的氧化。另外，瘦素在神經內分泌免疫中起著允許作用［18］，在大腦的發育、認知功能和老化中也扮演關鍵角色。瘦素通過海馬影響學習及記憶功能［19］，還可以直接作用于下丘腦神經核，如弓狀核，調節人體能量的消耗和食物的攝取，并影響下丘腦早期的發育，提高認知功能。肥胖患者血中瘦素含量增加，但其通過血腦屏障的量卻很少，加上隨著年齡的增長，肥胖患者出現瘦素抵抗，下丘腦部位瘦素濃度反而下降，由此影響大腦的功能。

另外，脂原性激素和細胞因子還能分泌致炎物質，后者導致肥胖患者的大腦呈現慢性炎癥反應，由此損傷學習和記憶功能，這也是阿爾茨海默病的特征。

3.3 遺傳因素的影響 雖然肥胖與生活方式有關，但遺傳因素在肥胖的發生和發展過程中也起著重要作用。有研究者認為，肥胖與老年癡呆的發生可能具有相同的遺傳基因［20］。其中，第1個被發現的是脂肪量和肥胖關聯基因（FTO），它被證明在體質量和腦功能方面均有作用［21］。攜帶這個基因不僅可以導致肥胖，還與部分腦區如額葉的萎縮有關。發生FTO基因突變的老人，大腦額葉和枕葉區域均比正常人減少。今后，尚需進一步明確基因變異是否或如何影響大腦的結構和功能。

其他一些因素如飲食、過氧化物酶體增生物激活受體α等也被發現在肥胖導致老年癡呆的過程中起一定的作用。

4 小結與展望

肥胖和癡呆已經成為世界性的流行性疾病，而中年時期的肥胖是導致老年癡呆的關鍵因素之一，因此，積極防治體質量過增對預防老年感知功能異常至關重要。

雖然肥胖導致老年癡呆的發病機制尚不明確，循證醫學的依據亦不足，但通過控制中年時期的肥胖能降低老年癡呆的發病風險已經成為不爭的事實。而控制肥胖的有效手段之一就是生活方式的調整，包括平衡膳食和適當的運動，這些舉措被證實對大腦具有保護作用［22］。另外，人們也寄希望于通過減重手術治療肥胖以降低老年癡呆的發病風險［23］，但還需要長期的大樣本的臨床研究來證實。

鑒于肥胖和老年癡呆已經成為一個越來越嚴重的公共健康問題，這就要求全社會行動起來，積極控制肥胖的流行，從而降低老年癡呆的風險。

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2014?09?15）

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