化療藥物對老年腫瘤患者的腎損傷

趙曉燕 張福鵬 高繼寧

惡性腫瘤嚴重危害著人類的健康，隨著我國人口的老齡化，老年腫瘤患者的比例逐年增加。張薇等［1］報道，1997～1999年上海市區老年人惡性腫瘤新發病例占同期惡性腫瘤新發病例的64%，老年肺癌的標化率居第1位。李彤等［2］對930例老年住院患者死亡原因分析調查顯示，惡性腫瘤病死率最高。化療作為治療惡性腫瘤的一種重要方法，使很多老年腫瘤患者獲益。然而腎臟作為藥物代謝和排泄的重要臟器，極易受到高濃度藥物及其代謝產物和其他致病因子的損害，尤其是老年人自身的腎臟改變能影響化療藥物的應用。因此，充分了解抗腫瘤藥物對老年患者的腎毒性特征，化療中盡量避免或減少藥物的腎損害有著重要的實際意義。由于老年人腎臟結構發生改變，腎臟生理功能逐漸減退，其對內、外環境變化的適應能力下降，在出現全身性疾病以及創傷、手術等狀況時，腎臟受損的并發癥也隨之增加。因此近年來有關老年人腎臟疾病的研究受到越來越多的重視和關注［3］。現就化療藥物對老年腫瘤患者的腎損害綜述如下。

1 老年患者腎臟特點

1.1 老年腎臟的生理特性 伴隨年齡增長，腎臟將產生形態和功能的變化。形態學上變化表現為腎臟體積縮小，腎實質、尤其是腎皮質減少，腎小球、腎小管基底膜增厚，腎小管萎縮，血管內膜增厚，腎小球出、入球動脈間瘺管形成。功能上變化表現為腎血流量減少、腎小球濾過率降低，從而導致腎臟清除功能的降低，此外腎小管濃縮稀釋能力低下。30歲以后腎小球濾過率每年降低速率為0.75 ml/min［4］。因此，無論是腎形態還是功能方面，老年腎臟已明顯減退，若再濾過化療藥物勢必會引起不同程度的損傷。

1.2 老年患者藥物代謝的特殊性 年齡增長產生的生理功能變化，影響老年患者的藥物代謝。老年患者胃腸血流量減少、胃腸道吸收面積減少、胃酸分泌減少和胃腸運動能力低下，導致藥物吸收減低。機體內水分減少、脂肪增加，引起水溶性藥物血藥濃度增加，脂溶性藥物分布容積增多、體內殘存，而10% ～20%的血漿白蛋白減少，使得游離型藥物血藥濃度增加;肝血流量、肝實質減少和細胞色素P450合成降低，減少了肝臟對藥物的轉化、分解。1/4腎臟清除能力的降低，減少了藥物排泄［5］。加之老年患者維持內環境穩定的能力降低，因此更易發生過敏、毒性作用等藥物的不良反應。

2 引起腎臟損害常見的化療藥物

細胞毒類藥物:作用于DNA化學結構的藥物，如順鉑、卡鉑、環磷酰胺、絲裂霉素、鏈脲菌素、環亞硝脲及氯乙亞硝脲等。影響核酸合成的藥物:甲氨蝶呤、阿糖胞苷、6-硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶及 5-氮雜糖胞苷等。生物抗腫瘤藥物:干擾素、白細胞介素-2等。靶向藥物:貝伐珠單抗、舒尼替尼及索拉非尼等［6］。

3 幾種主要化療藥物對老年腎臟損害的表現及預防

3.1 順鉑 主要由腎小球濾過并由腎小管重吸收和分泌，體內代謝過程緩慢，完全消除需要較長時間，且其腎毒性在鉑類中最大［7-8］。順鉑腎毒性的特征為腎小管間質損傷，血清肌酐水平升高，臨床可表現為多尿、尿酸化功能障礙等，用藥后24 h即出現腎小管上皮細胞變性，第3～7天變性壞死較為明顯，第10～14天恢復。順鉑所致腎毒性出現的頻率和程度呈劑量相關性。單次劑量＜50 mg/m2很少導致急性腎功能衰竭;常規劑量(50～100 mg/m2)時即使出現腎功能不全，也極少需行腎臟替代治療;當劑量＞120 mg/m2時即使采取利尿措施，也難以避免腎毒性的發生。單療程腎毒性的發生率為25% ～30%，多療程時可達50% ～75%［8］。而周維等［9］卻認為老年人順鉑腎毒性無明顯累積。老年腫瘤患者正常腎小球已明顯減少，其濾過順鉑速度相應減慢，導致順鉑長時間儲留腎臟，加重腎小管損傷。臨床常見表現有:多尿、尿酸化功能障礙、腎性失鹽、尿鉀、鈣、磷、鎂排除增加等。

預防與減少順鉑對老年腫瘤患者腎損害的對策:(1)減少順鉑劑量和延長給藥時間;(2)充分水化，在用藥前后充分補充血容量，使尿量維持＞100 ml/h，或順鉑劑量＞100～200 mg/m2時加用小劑量呋塞米，以增加尿鈉排泄;(3)將順鉑加入高張鹽中輸注，其不改變順鉑的藥代動力學，又增加了順鉑的耐受性;(4)同時應用自由基清除劑、硫代硫酸鈉和谷胱苷肽等;(5)盡量避免≥2種有腎毒性的化療藥物聯合應用。

3.2 絲裂霉素 其腎毒性發生率為4%～6%，呈劑量相關和累積，一旦發生不可逆轉。絲裂霉素導致的腎臟損傷表現為腎小球硬化，系膜溶解，毛細血管內血栓及動脈內血栓和纖維素樣壞死。老年人腎小球已有不同程度硬化，絲裂霉素可能加重小球硬化。臨床表現有:蛋白尿、氮質血癥、溶血尿毒綜合征等［7］。減少絲裂霉素次數為2～3次，其腎損害風險明顯減少。

3.3 亞硝脲類 包括鏈脲菌素、環亞硝脲、氯乙亞硝脲。鏈脲菌素每周1～1.5 mg/m2的總量是安全有效的，若累積劑量＞4.0 mg/m2時腎毒性的發生率較高，約有65%的使用者可出現腎損害。其腎毒性以腎小管損傷為多，且重于腎小球。老年人腎小管功能下降明顯高于腎小球，故更易發生腎損害。臨床表現有:蛋白尿、急性腎小管壞死、各種小管功能異常包括腎小管酸中毒、Fanconi綜合征、腎性尿崩、持續性低磷血癥和氮質血癥等，有時可出現腎病綜合征。

3.4 5-氟尿嘧啶 單獨使用5-氟尿嘧啶多不發生腎毒性，但合并其他藥物如絲裂霉素治療時，腎毒性發生率接近10%，死亡率高。部分病人表現為溶血尿毒綜合征，因急性、爆發性腎衰竭在3～4周內死亡。腎組織光鏡和電鏡檢查顯示有血管病變，動脈內膜增生和纖維蛋白血栓，間質纖維化、小管萎縮，腎小球廣泛硬化，部分患者臨床進展較慢，微血管溶血性貧血不明顯。吉西他濱是一種新型細胞周期特異性胞嘧啶衍生物，主要作用于腫瘤細胞DNA合成期(S期)，也可以阻止腫瘤細胞從G1期進入S期。臨床主要用于治療非小細胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他老年常見腫瘤。吉西他濱治療后約有50%患者出現少量蛋白尿和鏡下血尿，但極少出現臨床癥狀［7］。老年腫瘤患者應用這類藥物時應慎重，若腎功能已出現減退應尤其注意。

3.5 甲氨蝶呤 大部分從尿排出，其溶解度和尿液pH值有關，在酸性尿液中溶解度較低。正常人尿呈酸性，故容易在尿中形成結晶后沉淀于遠端腎單位，堵塞腎小管、腎盂，引起腎內梗阻或結晶體性腎病變，導致急性腎功能衰竭［10］。甲氨蝶呤的腎毒性還可能與它的直接腎小管毒性作用有關。在常規劑量(70 mg/m2)時一般不引起腎毒性。大劑量(＞200 mg/m2)使用是某些類型的白血病和淋巴瘤的一線治療方案之一，Relling等［11］曾報道大劑量甲氨蝶呤的腎損害發生率為2.5%，老年患者腎小管功能減退比腎小球更早，故更易出現腎損害。預防對策:(1)老年腫瘤患者減量應用;(2)充分水化，使尿量＞3 L/d;堿化尿液，使尿液pH值＞7;(3)常規給予5-甲酰基-四氫葉酸。

3.6 干擾素及白細胞介素-2 干擾素具有抗病毒和抗腫瘤的作用，可導致蛋白尿和腎病綜合征，病理改變為急性間質性腎炎與微小病變，較少導致急性腎小管壞死［12］。腎臟改變可在用藥后2周出現，停藥10 d內消失。白細胞介素-2是一種糖蛋白，具有殺死細胞的功能。大劑量腸道外給藥時急性腎衰的發生率可達90%。研究顯示，大劑量白細胞介素-2的快速靜脈注入可引起腎血管收縮導致腎小球濾過率下降。這2種生物免疫調節劑雖然是老年腎癌治療的重要藥物，但其腎毒性卻相對較高，臨床應用必須嚴格把握指征。臨床中持續緩慢的輸注、避免與非甾體類抗炎藥等藥物同時應用等可降低其腎毒性的發生率。

總之，對于老年腫瘤患者化療過程出現腎損害時，首先考慮藥物性因素，化療前必須正確評估患者的腎臟情況及其他加重化療藥物腎毒性的因素［12］，化療期間嚴密監測腎小管功能、尿蛋白和血清肌酐，及早發現腎損害，一旦出現應暫停或終止化療，既往發生過化療藥物導致腎損害者應酌情減量或變換方案。

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