肝性腦病的預防與治療進展

張緒清

肝性腦病是由急、慢性肝功能失代償所導致的腦功能障礙的總稱，輕者表現為性格或行為異常，重者出現意識障礙、甚至昏迷。根據患者有無意識障礙及意識障礙程度，肝性腦病通常分為4期。肝性腦病是反映肝衰竭患者病情嚴重程度的重要標志之一，而在嚴重的肝性腦病基礎上出現的腦水腫又是導致肝衰竭患者死亡的重要原因。因此，積極預防與治療肝性腦病是阻止重癥肝病患者疾病進展、改善其預后的重要治療措施之一。

1 肝性腦病的發生機制與主要誘發因素

正常腦功能的維持需要腦組織解剖結構的完整性、充足能量的產生與有效神經信號的傳遞。在肝性腦病發生時，腦組織的結構完整性、能量產生及神經信號傳遞等均受到不同程度的損害，然而其損害機制尚未闡明。體內毒性代謝產物（神經毒素）、全身性感染與炎癥等可能通過不同途徑共同參與中樞神經系統功能障礙的形成。針對肝性腦病的發生機制，先后提出數種假說，如氨中毒假說、假性神經遞質學說、支鏈氨基酸與芳香氨基酸比例失衡假說、γ氨基丁酸（GABA）增多假說、Zieve假說、苯二氮卓受體（BZ）異常假說及血腦屏障異常假說等，但其中任何一種假說都無法解釋肝性腦病的確切發生機制。然而，血氨增多在肝性腦病、特別是慢性肝功能失代償所致的肝性腦病的發生中起重要作用，因此降低血中氨的水平是預防與治療肝性腦病的重要措施之一。

1.1 高氨血癥與肝性腦病的發生機制[1～3]正常人體內氨的生成與清除保持著動態平衡。正常人血氨為10～60 mg/dl(納氏試劑顯色法 )。在肝功能衰竭患者，尤其是肝性腦病患者血氨可顯著增加，常遠遠超過同一患者在無神經癥狀時的數倍。血氨大于200 mg/dL的患者，常常伴有不同程度的意識障礙，氨中毒可能為主要的發病因素，所以稱為氨性肝昏迷。在此種患者，血氨水平隨著昏迷加深而進行性增高。失代償期肝硬化與肝衰竭等重癥肝病患者血氨水平升高是由于血液循環中氨的來源增多和清除減少所致。

1.1.1 血氨來源增多 血氨來源主要有以下幾種途徑：①腸道內的蛋白質通過分解代謝形成氨基酸，其中部分氨基酸經腸道細菌的氨基酸氧化酶分解形成氨（NH3），一部分NH3與H+結合形成NH4+隨糞便排出體外，另一部分NH3經過腸粘膜上皮細胞吸收入血；②血中的尿素約25%經胃腸粘膜血管彌散到胃腸腔內，經細菌尿素酶的作用而形成氨，后者再經門靜脈重新吸收（尿素的腸肝循環）；③腸粘膜與腎小管上皮細胞中的谷氨酰胺在谷氨酰胺酶（GA）的作用下分解成谷氨酸與NH3，后者通過彌散方式入血；④器官組織細胞中的蛋白質經過分解代謝后產生NH3，其中由肌肉產生的NH3是影響動脈血氨增高的主要因素。導致血氨來源增多的原因主要有：①高蛋白飲食：大量攝入蛋白質必然導致腸道NH3的生成增多，從而引起血NH3升高；②消化道出血：血漿中的蛋白質與紅細胞破壞后釋放的蛋白質在腸道中聚積，并經腸道細菌的氨基酸氧化酶分解形成NH3，從而導致血NH3升高；③體內分解代謝增強：這個過程可導致內源性產NH3增加，重癥肝病患者能量供給不足，蛋白質分解代謝占優勢，產NH3相應增加。另外，感染、缺氧等也會導致體內蛋白質分解代謝增強，從而導致內源性產NH3增加。

1.1.2 血NH3清除減少 機體清除血NH3主要通過肝細胞經鳥氨酸循環合成尿素來實現，其他清除血NH3的次要途徑有：①腎臟，通過與H+結合形成NH4+（NH3+H+＝NH4+），隨尿液排出體外；②肌肉，在谷氨酰胺合成酶（GS）的作用下，NH3與谷氨酸相結合生成谷氨酰胺，從而清除血NH3，血NH3升高能誘導肌肉中GS合成增加，促進谷氨酰胺的生成與血NH3清除，同時須消耗大量的支鏈氨基酸。導致血氨清除減少的原因主要有：①肝臟功能受損：肝功能下降使清除氨的能力減弱，重癥肝病患者存活的肝細胞數量減少，肝細胞廣泛損傷變性，肝細胞線粒體攝取氨的能力降低，同時ATP生成減少和儲備不足，鳥氨酸循環缺乏能量供應，催化鳥氨酸循環的有關酶如鳥氨酸氨基甲酰轉移酶、氨基甲酰磷酸合成酶等活性降低，導致尿素合成減少，清除血氨能力下降；②門靜脈高壓：后者所致側枝循環的建立，腸腔內的氨經門-體分流直接進入體循環而不經過鳥氨酸循環；③堿中毒：此時，腎臟排氨減少；④營養不良：營養不良可引起骨骼肌萎縮，氨經肌肉代謝減少。

1.1.3 血NH3增高引起腦病的機制 血NH3可通過下述途徑損傷腦功能：①干擾腦的能量代謝：血氨升高能干擾腦、特別是腦干的能量代謝，引起高能磷酸化合物濃度下降，以致腦干網狀結構上行激動系統功能發生障礙而陷入昏迷；②對神經細胞膜有抑制作用：高氨干擾神經細胞膜上的Na+-K+-ATP酶活性，即破壞血腦屏障的功能完整性，又損害膜的復極化作用，從而引起腦病；③對神經遞質的影響：高氨可使腦內一些神經遞質如乙酰膽堿、GABA、5-羥色胺、谷氨酸等濃度發生變化，干擾神經遞質間的平衡，因而導致中樞神經系統的功能紊亂。

1.2 星形神經膠質細胞與肝性腦病[4，5]在肝性腦病時，神經元在形態學上是正常的，但星形神經膠質細胞呈現Alzheimer II型變性，具體表現為細胞核增大，染色質著邊，核紅顯著。星形神經膠質細胞是腦組織中唯一含有谷氨酰胺合成酶的細胞，是腦內氨解毒的主要位點，是血腦屏障（BBB）的重要組成部分。此外，星形神經膠質細胞是一種高度調節細胞，直接與神經元接觸，并參與神經介質加工，調節腦內離子環境，向神經元供應物質。近年研究顯示，肝性腦病的發生與星形神經胞質細胞腫脹、功能異常有關。在慢性肝病時，肝性腦病的發生主要是由于星形細胞輕度濁腫所致。星形細胞輕度濁腫不會引起顱內壓增高的臨床表現，但足以啟動星形細胞功能發生多形性改變。

1.3 肝性腦病發生的主要誘因[1～3，5]肝性腦病通常分為A、B、C 3種臨床類型。A型，即急性肝衰竭相關的肝性腦病，臨床表現為短期內出現持續加重的腦功能障礙，是否逆轉主要取決于肝功能能否在短期內好轉，通常缺乏明確的誘因；B型，即無肝實質細胞損傷的門體分流所致肝性腦病，系人為的外科手術所構建的門體分流所致，高蛋白飲食是其主要誘因；C型，即與肝硬化、門靜脈高壓或門體分流相關的肝性腦病，主要見于失代償期肝硬化和慢加急性肝衰竭患者，常見誘因有：①高蛋白飲食；②消化道出血；③感染，特別是腹腔感染、如自發性細菌性腹膜炎；④電解質紊亂與堿中毒，如低鉀、低鈉、低氯血癥；⑤大劑量利尿劑的使用；⑥大量放腹水；⑦應用抑制中樞神經系統功能的藥物，如苯二氮卓類藥物、巴比妥類、吩噻嗪類及其他鎮靜類藥物；⑧頑固性便秘。

2 肝性腦病的預防與治療

盡管及時阻止肝功能的進一步惡化和及時改善肝功能是預防和治療肝性腦病的關鍵措施，但除肝移植外，目前的內科治療在阻止肝功能進一步惡化方面的療效有限，且很難在短時間內實現突破。因此，針對肝性腦病的可能發生機制及其主要誘因采取相應的干預措施，對于及時預防和治療肝性腦病仍具有重要的價值，也是現實可行的治療方法。

2.1 預防和治療肝性腦病的基礎措施 及時祛除誘因，減少腸道NH3和毒性代謝產物的生成與吸收，在預防和治療肝性腦病中起重要作用，目前常用的方法有：①控制飲食中蛋白質、尤其是動物蛋白質的攝入；②保證足夠的能量供給；③維持電解質及酸堿平衡；④預防和及時處理消化道出血；⑤預防和控制各種感染；⑥避免使用可能誘發和加重肝性腦病的藥物，如苯二氮卓類藥物（安定，舒樂安定）、巴比妥類、吩噻嗪類及其他鎮靜類藥物；⑦抑制腸道細菌的過度繁殖；⑧清潔與酸化腸道，保持大便通暢。

2.1.1 營養管理和蛋白質攝入的控制[1～3，5，6]限制食物中蛋白質的過量攝入一直被認為是預防和治療肝性腦病最重要的基礎措施。然而，肝硬化與肝衰竭患者的靜止能量消耗（resting energy expenditure，REE）增加，肝內糖元的合成與貯備減少，脂肪和蛋白質的分解代謝增強，機體處于負氮平衡狀態。雖然限制食物中蛋白質的攝入可以減少腸道NH3的生成與吸收，有助于預防和治療肝性腦病，但長時間限制蛋白質的攝入，機體長期處于負氮平衡狀態必然導致營養不良，容易引起病情的加重和預后更加惡化。另一方面，通過食物適量攝入蛋白質，使機體處于正氮平衡狀態，有助于促進肝細胞再生，并增加肌肉清除血NH3的能力，對預防和治療肝性腦病是有益的。另外，保證足夠的能量供給有助于降低機體蛋白質分謝代謝，減少內源性NH3的生成，并避免骨骼肌萎縮，從而有助于骨骼和肌肉清除血NH3，對預防和治療肝性腦病也是有益的。因此，合理的營養管理在預防和治療肝性腦病中起重要作用。2013年肝性腦病與氮代謝國際會議（The International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism，ISHEN）專家共識認為，肝硬化伴有肝性腦病患者每天需要的熱量為25～40千卡/千克體重，需要攝入的食物蛋白質為1.0～1.5克/千克體重，以植物蛋白質和奶類蛋白質為主，每天至少攝入25～45 g植物纖維，另應適當補充微量元素鋅（醋酸鋅220 mg口服，2次/d）和多種維生素。

2.1.2 清潔和酸化腸道，保持大便通暢 誘發肝性腦病的NH3與毒性物質主要在腸道產生，并吸收入血，及時清潔和酸化腸道、保持大便通暢是預防和治療肝性腦病的重要有效措施之一。常用的方法有：①乳果糖（10～30 ml口服，2～3次 /d）或拉克替醇（5～10 g口服，2～3次/d），以便保證每日排出2～4次稀軟便；②保留灌腸，可用300 ml乳果糖或100 g拉克替醇加入1000 ml水中，抬高患者臀部，經肛門灌入結腸內（盡可能讓更多的液體流入右側結腸），保留至少1 h后排出；③一次性口服20%甘露醇注射液150～250 ml，主要適用于便秘或口服乳果糖與拉克替醇無效的患者，1 w內可重復使用2～3次；④生大黃（50～100 g），泡水口服。

2.1.3 抑制腸道細菌的過度繁殖[7，8]口服不經腸道吸收的抗菌藥物，抑制腸道細菌的過度繁殖，從而減少腸道NH3的產生與吸收也是預防和治療肝性腦病的重要有效措施之一。大量循證醫學證據表明，長期（15～90 d）口服利福昔明（400 mg，3次 /d）能有效預防和治療肝性腦病，且無明顯的毒副作用。另外，口服新霉素、甲硝唑、巴龍菌素、萬古霉素也能有效預防和治療肝性腦病，但有一定的毒副作用。

2.1.4 維持電解質及酸堿平衡 及時糾正低鉀、低鈉和低氯血癥及堿中毒也是預防和治療肝性腦病的重要有效措施之一。

2.1.5 鎮靜劑的使用 對于肝硬化和肝衰竭患者，應盡量避免使用苯二氮卓類藥物（安定、舒樂安定）、巴比妥類、吩噻嗪類等有可能誘發或加重肝性腦病的藥物。然而，對于明顯煩躁、且用其他方法無法控制的肝性腦病患者，仍可選用苯二氮卓類藥物（安定）進行鎮靜治療。

2.2 鹽酸精氨酸和L-鳥氨酸-L-門冬氨酸

2.2.1 鹽酸精氨酸 該藥是目前臨床上用于治療肝性腦病的常用藥物，用法為20 g加入250 ml葡萄糖注射液中靜脈滴注，1～2次/d。精氨酸一方面可通過參與鳥氨酸循環，促進尿素合成，間接參與血NH3的清除；另一方面，在堿中毒時應用，可促進血NH3從腎臟排出，對于失代償期肝硬化基礎上出現的肝性腦病（C型肝性腦病）有較好的治療作用，但對急性肝衰竭所致肝性腦病（A型肝性腦病）的治療效果較差。

2.2.2 L-鳥氨酸-L-門冬氨酸[9]L-鳥氨酸-L-門冬氨酸在體內分解成鳥氨酸和天門冬氨酸，鳥氨酸作為底物參與尿素合成的鳥氨酸循環，從而促進血NH3的清除；門冬氨酸能刺激轉氨酶反應，導致草酸乙酸和丙氨酸形成增加，促進血NH3清除。另外，鳥氨酸能刺激外周（骨骼肌）谷氨酰胺合成酶合成，有利于NH3在外周組織、尤其在骨骼肌中被清除，從而降低血NH3水平。國外研究表明，L-鳥氨酸-L-門冬氨酸能顯著降低肝硬化患者血NH3水平，并顯著改善神經精神癥狀。Roset et al報告L-鳥氨酸-L-門冬氨酸能顯著降低急性肝衰竭大鼠血漿和腦脊液NH3水平，延緩動物發生肝性腦病的時間，減輕腦水腫。對于1～2期肝性腦病，每日給予20～40 g；對于3～4期肝性腦病，每日給予100～150 g，稀釋后靜脈滴注，待意識改善后減量。另有學者報告，口服L-鳥氨酸-L-門冬氨酸（5 g，3次/d）能有效預防肝硬化患者發生肝性腦病。

2.3 納洛酮與L-肉毒堿

2.3.1 納洛酮[10]在中樞神經系統中安酪酸/苯二氮卓受體復合體和β-內啡肽等物質增多可能是誘發肝性腦病的重要原因。納絡酮為特異性阿片受體拮抗劑，能有效拮抗或消除過多的阿片樣肽對中樞神經的抑制作用，且易透過血腦屏障，代謝快，作用持續45～90 min。經臨床應用證明納絡酮可促使肝性腦病患者蘇醒，可作為治療肝性腦病的有效藥物。用法：納絡酮注射液0.8～1 mg靜脈推注，1次/2 h。若肝性腦病很快進入IV期，可改為1次/h，維持2 d。

2.3.2 L-肉毒堿[11]L-肉毒堿是蛋氨酸和（或）賴氨酸的降解產物，通過轉運短鏈脂肪酸跨越線粒體膜，增加線粒體三磷酸腺苷水平，促進氨代謝，延緩肝性腦病進展。Jiang et al進行的Meta分析顯示，口服L-肉毒堿（3 g，2次/d）能顯著降低肝硬化肝性腦病患者血NH3水平，對于預防和治療肝性腦病有較好的療效。

另外，支鏈氨基酸、多巴胺受體激動劑溴隱亭、BZ受體拮抗劑氟馬西尼（flumazenil）及中藥制劑醒腦靜等可用于治療肝性腦病，但療效有待進一步評估[12～18]。

總之，肝性腦病發生機制十分復雜，至今尚未闡明，其誘發因素眾多。針對誘發肝性腦病發生的各個環節采取預防和治療措施在理論上均應有一定的治療效果。目前的臨床研究顯示，基于“氨中毒”假說所采取的干預措施對肝硬化基礎上發生的肝性腦病（C型肝性腦病）有較好的預防和治療作用[19～22]。

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