維持肝衰竭內環境穩態的臨床實踐

聶青和，朱 婷

內環境是細胞賴以生存的液體環境，又稱之為細胞外液。內環境穩態是通過神經-體液-免疫共同調節作用下，維持內環境的相對穩定狀態，是細胞正常生理功能和機體正常生命活動的重要保障。一旦內環境穩態被打破，各種疾病就會相繼發生。因此，在臨床實踐中維持內環境的穩態至關重要[1]。肝臟是體內代謝最活躍的器官，肝衰竭患者失去肝臟的正常調節時，極易出現電解質紊亂、水潴留、酸堿失衡、營養代謝及糖代謝障礙等內環境紊亂的現象[2]。早發現、早診斷并及時給予臨床處理，維持機體內環境的動態平衡，是改善肝衰竭患者預后和提高生存質量的關鍵。

1 電解質紊亂

1.1 低鈉血癥[3]當血清鈉低于135 mmol/L時，稱為低鈉血癥（Hyponatremia)，是肝衰竭患者最常見的電解質紊亂之一。其發病機制主要是腎臟清除無溶質水的能力受損。在肝衰竭時腎功能受損，腎小球濾過率降低和（或)近端腎小管對溶質的重吸收增加，而遠端小管排出的濾液減少，水的排泄率下降。精氨酸加壓素（AVP)分泌過多是最重要的特征性改變，集合管主細胞基底外側膜的AVP V2受體結合效率提高，管腔膜對水的通透性增加，導致稀釋性低鈉血癥（高血容量性低鈉血癥）和滲透壓降低。此外，長期低鹽飲食使鈉攝入減少、利尿劑使用不當致使鈉排泄增多、Na+-K+-ATP酶功能障礙，可導致低血容量性低鈉血癥。其臨床表現取決于血鈉水平下降的速度和程度，常見癥狀有頻繁的嘔吐、惡心、頭暈、視力下降、軟弱無力、神志淡漠、腱反射減弱等。若未及時處理或處理措施不當，血清鈉短期急劇下降，肝衰竭伴低鈉血癥患者會出現低血壓、心動過速、意識障礙、尿少甚至休克等急性低鈉綜合征（ALNS）的表現。需要指出的是，上述臨床表現均缺乏特異性，各種癥狀往往被肝衰竭、肝硬化等原發病所掩蓋。在臨床處理方面，傳統方法主要是通過限制液體和利尿，達到糾正低鈉血癥的目標。目前精氨酸加壓素拮抗劑普坦類（如托伐普坦）在臨床上得到廣泛應用，其效果還有待于進一步觀察。

1.2 低鉀血癥 當血清鉀低于3.5 mmol/L時，稱為低鉀血癥（Hypokalemia）。在肝衰竭整個病程中均可出現，早、中期患者更常見[4]。部分肝衰竭患者可出現重度低鉀血癥（血鉀在2.0 mmol/L～2.5 mmol/L），該癥為臨床急癥之一。低鉀血癥發生的常見原因有：長期進食不足，鉀攝入減少；肝衰竭伴頑固性腹水時，有效循環血量不足，RASS系統被激活，或肝臟滅活醛固酮的能力下降，兩者均可使醛固酮增加，鉀隨腎臟排出增多[2]；持續胃腸減壓使胃酸丟失過多，發生代謝性堿中毒，鉀迅速從細胞外轉移至細胞內；排鉀利尿劑的過度使用。其臨床表現：①四肢軟弱無力，嚴重者可出現呼吸衰竭；②厭食、嘔吐、腹脹、便秘等麻痹性腸梗阻表現；③心律失常，心電圖提示T波降低、變平或倒置、ST段降低、QT間期明顯延長和U波，嚴重者出現P波幅度增高、QRS波增寬。臨床處理：一般主張靜脈補鉀，多給予1O%氯化鉀注射液，補充鉀的同時應補充氯，有助于糾正代謝性堿中毒。通常采取分次給予，邊治療邊觀察，根據每日尿量進行調整，并及時復查血鉀質量濃度。

1.3高鉀血癥 當血清鉀高于5.5 mmol/L時，稱為高鉀血癥（Hyperkalemia），多見于肝衰竭的中、晚期。其發病機制是：①當肝臟受損時，細胞膜上的Na+-K+-ATP酶活性降低，細胞內鉀外移，或在代謝性酸中毒時鉀離子也從胞內移至胞外；②在肝衰竭并發腎衰竭時，腎小球及腎小管功能受損，出現少尿或尿閉；③長期大劑量應用保鉀利尿劑導致多尿或非少尿性高鉀血癥，這種情況需高度警惕，易導致患者猝死。其臨床表現缺乏特異性，主要有微循環障礙，如皮膚蒼白、發冷、青紫、低血壓等。常突發致命性心律失常，如心臟驟停。心電圖早期改變為T波高尖、P波下降，隨后QRS波逐漸增寬。高鉀血癥有導致病人心搏驟停的危險，一經診斷，應立即治療。常見的處理措施有：停用一切含鉀的藥物和保鉀利尿劑；靜脈輸注5%碳酸氫鈉注射液；對于腎功能不全者，靜脈注射葡萄糖酸鈣；還可應用排鉀利尿劑增加鉀鹽的排出。若血鉀質量濃度達7.0 mmol/L時，可行透析治療。

2 酸堿平衡失調（ABD）

ABD是指機體攝入及產生的酸性或堿性物質超過了正常的調節能力，在體內蓄積，形成不同形式的酸堿失調[5]。肝衰竭患者極易發生且多表現復雜，可同時存在兩種以上的原發性酸堿失衡。通過陰離子隙（AG）和血氣監測，準確辨別酸堿平衡狀態，并進行及時的臨床處理。

2.1 呼吸性堿中毒合并代謝性堿中毒 是臨床實踐中最常見的酸堿平衡失調，其發生率約占30%。其診斷依據：①血pH值升高；③HCO3-明顯升高；②PaCO2降低；④常伴有低鉀血癥和低氯血癥。臨床處理：針對原發疾病應予以積極的治療。在呼吸性堿中毒時以調節呼吸頻率和深度，糾正通氣過度為主；代謝性堿中毒伴輕癥低氯血癥時應輸入等滲鹽水。若同時伴有低鉀低氯血癥，則給予靜脈滴注鹽酸精氨酸和氯化鉀溶液。

2.2 呼吸性堿中毒 單純性呼吸性堿中毒在肝衰竭酸堿失衡中約占15%～20%，多發生在肝衰竭的早期。其診斷依據為：①PaCO2降低（<35 mmHg）；②血 pH失代償性增高；③HCO3-代償性降低；④AG值輕微升高。臨床處理：在治療原發疾病的基礎上，糾正肺泡通氣過度，糾正低氧血癥。必要時使用呼吸機進行適當輔助呼吸，以提高血PaCO2，糾正呼吸性堿中毒。

2.3 呼吸性堿中毒型三重酸堿失衡（triple acidbase disorders，TABD）是指患者同時發生呼吸性堿中毒、代謝性酸中毒和代謝性堿中毒，是臨床上最嚴重的且常見的酸堿平衡失調，病死率極高。多見于肝衰竭晚期患者，其發生率約占10%～15%。其診斷依據：①PaCO2降低；②血pH值依據三種原發性失衡的相對嚴重程度而變化，臨床以升高多見；③HCO3-依據血pH值而變化；④AG值升高顯著；⑤常伴低鉀、低氯血癥。因病情復雜，臨床處理非常棘手，目前尚無理想的方法。若pH值在正常范圍內波動時，以治療原發病為主，不主張應用其他酸性或堿性藥物；若AG值升高，應給予滴注生理鹽水，促進血中陰離子的排泄；糾正低鉀、低氯等電解質紊亂，需酌情輸注等滲鹽水；為防止引發更為嚴重的堿血癥或酸血癥，應慎用或忌用酸性或堿性藥物。

2.4 呼吸性堿中毒合并代謝性酸中毒 在肝衰竭酸堿失衡中較為少見，約占5%～10%。其診斷依據：①血pH值正常、升高或降低，若以呼吸性堿中毒為主，則pH值升高，若以代謝性酸中毒為主，則pH值降低；②PaCO2降低；③AG值依據酸堿失衡嚴重程度而變化。其臨床處理：如果pH正常，以消除原發因素和糾正電解質紊亂為主，同時治療原發疾病，糾正過度通氣，使pH值和AG值恢復正常。若以代謝性酸中毒合并呼吸性堿中毒為主，則適當輸注碳酸氫鈉溶液。臨床實踐中發現堿中毒對肝衰竭患者的危害比酸中毒更大。因此，要對肝衰竭患者在補堿過程中動態監測血pH值，以維持其在7.20為宜。

3 水潴留

水潴留（頑固性腹水）是肝衰竭患者最早期的突出表現。肝衰竭腹水形成的主要機制是門靜脈高壓、低蛋白血癥、鈉水潴留等。肝衰竭病情進一步發展，阻礙了水排泄，表現為尿量減少，下肢浮腫，體重增加。因此，利尿劑的應用、控制鈉鹽攝入、補充白蛋白是腹水治療的主要措施[6]。目前常用的排鉀利尿劑主要為雙氫克尿噻和速尿，常用的保鉀利尿劑主要為安體舒通。應根據每日液體的出入量、體重、電解質的變化適當調整排鉀利尿劑與保鉀利尿劑的藥量和比例。鈉鹽攝入量因腹水的嚴重程度而定，一般為0.5～3 g/d。對利尿劑療效差的患者尤其要嚴格控制鈉鹽攝入。我國2012年肝衰竭診治指南指出[7]，托伐普坦（tolvaptan）是一種血管加壓素V2受體拮抗藥，可促進多余水分從尿液排出，已成為治療肝衰竭頑固性腹水的新方法[8]。

4 營養代謝失衡[9]

4.1 微量元素失衡 肝臟是微量元素的集散地，是維持其動態平衡的重要器官。肝衰竭患者肝臟代謝紊亂，勢必導致銅、鐵、鈣、鎂等微量元素的失衡，微量元素失衡又可加重原發病。一旦發現微量元素失衡，需及時補充[10]。

4.1.1 銅 肝臟是銅代謝的中心器官，人體90%以上的銅以銅藍蛋白的形式存在，主要通過膽汁排出體外。調節銅藍蛋白合成和膽汁分泌是保持體內銅含量動態平衡的關鍵。在肝衰竭時，一方面肝細胞功能減退，影響了銅的正常排泄；另一方面膽管系統遭到破壞，膽汁淤積，銅顆粒儲存在肝細胞內不能排出，返回入血，勢必會引起血清銅的升高，進而使肝衰竭病情惡化。因此，肝衰竭患者應嚴格限制銅的攝入量，并定期復查微量元素。

4.1.2 鐵 人體內鐵分布廣泛，肝臟是鐵儲存的主要部位。在臨床實踐中，肝衰竭患者多表現為高鐵血癥。血清鐵升高的原因有：肝細胞大量壞死，貯存在細胞內的鐵釋放入血；肝細胞是轉鐵蛋白合成的主要場所，肝細胞不斷被破壞，則轉鐵蛋白逐漸減少，運輸到骨髓中的鐵減少；當肝纖維化程度顯著時，肝儲存鐵的功能障礙，肝衰竭患者由于內環境改變可合并溶血。其臨床處理依據血清鐵水平決定是否補充鐵劑。

4.1.3 鈣 鈣是人體含有最多的礦物營養素，廣泛分布于全身各部位，不僅能夠抑制神經系統興奮性，而且可以降低毛細血管通透性。除此之外，鈣還可預防骨質疏松。大量臨床檢測證明，肝衰竭患者血清鈣含量普遍偏低，其原因有：①攝入不足：患者消化功能減退，食欲不佳；②排出過多：應用利尿劑排出自由水的同時也排出了少量鈣；③吸收減少：肝衰竭時25-羥化酶活性降低，25-羥維生素D3合成減少；④內分泌紊亂影響鈣的正常代謝。其臨床處理：高鈣飲食，若有臨床癥狀，及時口服或靜脈滴注鈣劑。

4.1.4 鎂 鎂是體內多種酶的活化劑，主要分布于細胞漿內，是維持核糖核酸結構穩定、人體內環境平衡不可或缺的微量元素。肝衰竭患者消化功能嚴重障礙，鎂吸收減少，且細胞內外鎂重新分布。此外，肝衰竭伴頑固性腹水患者由于利尿劑的長期服用，在排水的過程中，鎂離子也隨之排出，加重了血清鎂的降低。大量研究證明，在缺鎂時，鈣水平往往也降低。因此，肝衰竭患者在補充鎂的同時應補充鈣。

4.2 能量代謝失衡

4.2.1 發生機制 肝臟是營養物質代謝的中心器官。在肝衰竭時，依據其病情變化表現為不同程度的能量代謝障礙。營養攝入不足和營養成分的不均衡是能量代謝異常的主要原因。靜息能量消耗（resting energy expenditure，REE）是反應能量代謝的重要指標。許多研究者通過CCM-D營養代謝測試系統，發現慢性肝衰竭患者REE明顯低于預測值，表現為低能量代謝狀態，提示肝衰竭患者常常處于低能量代謝狀態[11]。

4.2.2 臨床處理 對肝衰竭患者，建議給予基本熱量5040～8400 KJ/d。在合并感染時，可酌情增加熱量的供給。若進食不能滿足患者的能量需求時，則建議夜間加餐或應用鼻飼，必要時行腸外營養補充能量[12]。

4.3 蛋白質代謝紊亂[13]

4.3.1 發生機制 肝臟是體內大部分酶的存儲和合成的器官，參與幾乎所有蛋白質的代謝。在肝衰竭患著，肝功能受到嚴重損害，蛋白質代謝紊亂。主要表現為：蛋白質分解代謝增加、氨基酸代謝改變、芳香族氨基酸與支鏈氨基酸比例失調。其形成機制主要是肝衰竭患者易并發胃腸黏膜水腫、消化道出血等，血清白蛋白明顯降低。此外，出現顱內高壓時，皮質激素和兒茶酚胺釋放量增加，處于高代謝應激狀態，蛋白質的需求量增加。

4.3.2 臨床處理 密切觀察患者的意識狀態，嚴格限制蛋白質的攝入。若無肝昏迷表現，給予蛋白質飲食，以植物蛋白為主；在并發輕度肝性腦病時，使用標準氨基酸制劑，為減少腸道中氨的吸收，可輔以灌腸處理。在并發中、重度肝性腦病時，以給予支鏈氨基酸，有效提高血清白蛋白水平，降低肝性腦病的發生率。

4.4 脂肪代謝紊亂[14]

4.4.1 發生機制 肝臟是脂肪代謝的重要器官。在臨床實踐中，肝衰竭患者必需脂肪酸和長鏈多不飽和脂肪酸缺乏。導致脂肪代謝紊亂的原因有：①甘油三酯的合成與分解的平衡被打破，導致血漿甘油三酯及游離脂肪酸增高；②膽堿缺乏，載脂蛋白合成減少，長鏈脂肪酸氧化率下降，脂肪代謝障礙；③肝功能受損，膽汁酸鹽分泌減少，阻礙了脂肪的吸收、合成、轉運與分解氧化，脂酶活性降低。

4.4.2 臨床處理 脂肪補充量為0.8～1.0 g·kg-1·d-1。肝衰竭患者存在消化不良，不能有效吸收口服的脂肪制劑，須通過靜脈滴注脂肪乳補充，注意輸入量和輸注速度，一般12 h內輸注完畢，防止因中鏈脂肪酸的過快氧化而增加肝臟的負擔。國內學者已達成共識，認為使用含8～12個碳原子的中長鏈甘油三脂乳劑是安全的，并在輸注過程中，動態監測血脂的變化。

4.5 維生素代謝紊亂[15]

4.5.1 發生機制 肝臟是儲存維生素最多的器官。肝衰竭患者維生素缺乏的原因有：①食欲差，攝入減少；②膽汁酸鹽分泌減少或淤膽，影響脂溶性維生素的吸收；③肝衰竭患者需求量增加而存在代謝的缺陷。

4.5.2 臨床處理 肝衰竭患者除食用富含維生素豐富的食物外，應補充維生素制劑，尤其是B族維生素、維生素C和E。因膽汁酸鹽分泌減少，影響了脂溶性維生素的吸收，因此需要補充脂溶性維生素。肝衰竭伴骨質疏松者，主張口服維生素D制劑。維生素K是多個凝血因子的合成底物，對改善肝衰竭患者的凝血功能有重要的意義。若有出血傾向，應注意使用維生素K制劑。

5 糖代謝紊亂[16]

在肝衰竭時，血糖水平多低于正常值而發生低血糖反應。

5.1 發生機制 肝臟是維持血糖動態平衡的重要器官，通過糖原的合成、分解和糖異生等途徑調節血糖濃度。肝衰竭患者極易發生低血糖反應，其機制有：（1）肝功能損害，大量肝細胞壞死，糖原儲備量下降，阻礙了空腹狀態時糖異生的效率；（2）肝細胞大面積損傷，一方面肝細胞對胰島素的滅活能力減弱，易引發低血糖反應；（3）胰島素樣生長因子（IGF）-1水平降低，阻礙了糖的合成與利用；（4）在肝衰竭時，內質網膜上的葡萄糖-6-磷酸酶活性下降，殘存的少量肝糖原也不能被分解為葡萄糖，加劇了低血糖癥狀。空腹血糖水平與肝衰竭患者的預后呈正相關。血糖濃度越低，病死率越高。

5.2 臨床處理 對發生低血糖的肝衰竭病人應當早期積極采取綜合保肝治療措施，從而降低肝衰竭伴低血糖患者的病死率。由于肝衰竭患者食欲極差，熱量攝入嚴重不足，為保證熱量的供給，予以靜脈高營養支持治療，即每日熱量不低于6300 KJ（25～30 KJ.kg-1），以減少脂肪和蛋白質的分解。對無肝昏迷者，以飲食供給為主，主張按35 KJ.kg-1.d-1進行補充，對并發感染者還要適當增加熱量供給。對并發肝昏迷者，以靜脈滴注20%葡萄糖為主。定時監測血糖，必要時給予胰島素注射。一般維持血糖水平在3.3 mmol/L以上，因低于3.3 mmol/L時可引起腦代謝損傷。

肝衰竭患者多并發水電解質、酸堿平衡、營養代謝及糖代謝等內環境穩態的失衡，進而又加重患者的原發病，致使肝衰竭患者的病死率急劇上升[17]。細胞正常生理功能以及機體正常生命活動的維持都離不開內環境的穩態。因此，在臨床上維持肝衰竭患者內環境的穩態尤為重要，臨床實踐中要做到定期監測，一旦發現問題，應及時處理[18]。

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