戈舍瑞林聯合比卡魯胺間歇治療對前列腺癌患者血清VEGF和miR—34a的影響

李霖　韓晨東

[摘 要] 目的：探討戈舍瑞林聯合比卡魯胺間歇治療對前列腺癌患者血管內皮生長因子（VEGF）和miR-34a的影響。方法：選擇2007年12月-2012年6月收治的晚期前列腺癌患者83例為研究對象，采用戈舍瑞林聯合比卡魯胺的間歇內分泌治療，治療9個月后評價療效。測定治療前后患者血清的VEGF和miR-34a。結果：患者的前列腺體積和血清前列腺特異性抗原（PSA）在治療后均有明顯減少，與治療前比較差異顯著（P<0.01）；前列腺體積變化率平均為36.4%，PSA抑制率為63.6%。治療后患者血清VEGF均明顯降低（P<0.01），治療后血清miR-34a明顯升高（P<0.01）。結論：戈舍瑞林聯合比卡魯胺間歇內分泌治療可以明顯減少前列腺癌血清VEGF，提高miR-34a的表達。

[關鍵詞] 間歇治療；前列腺癌；血管內皮生長因子；miR-34a

中圖分類號：R737 文獻標識碼：B 文章編號：2055-5200（2014）02-045-03

在歐美國家前列腺癌的發病率較高[1]。近年來，我國前列腺癌的發病率也呈上升趨勢，嚴重威脅男性的健康，大部分患者發現時已是晚期，此時手術根治的機會多已失去，往往需要采取以內分泌治療為主的姑息療法進行治療。國內外學者研究發現，前列腺癌發病是與雄激素相關聯的，比卡魯胺屬于非甾體類抗雄激素藥物，可與雄性激素受體競爭性地結合。戈舍瑞林是一種促黃體生成素釋放激素類似物的藥物，可降低男性血清睪丸酮含量。因此，二者均對前列腺癌有治療作用。血管內皮生長因子（VEGF）是一種多功能細胞生長因子，能特異性作用于血管內皮細胞，能夠刺激血管內皮細胞增殖、促進生成腫瘤血管，在其作用下腫瘤增殖、侵襲及轉移能力增強。microRNA是一種內源性非編碼的短鏈RNA，它可以對腫瘤細胞發揮作用，其表達可以抑制腫瘤細胞的生長[2]。本研究主要采用戈舍瑞林聯合比卡魯胺間歇治療，觀察前列腺癌患者血清VEGF和miR-34a的變化，進一步研究其聯合治療的機理。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年12月至2012年6月我院收治的晚期前列腺癌患者83例作為研究對象，年齡65～83歲，平均年齡（75.4±8.1）歲，臨床表現為尿頻、排尿困難及骨痛等。經多普勒彩超、直腸指檢、前列腺CT及MR、血前列腺特異性抗原（PSA）等檢查，診斷為前列腺癌；前列腺穿刺活檢進一步證實為前列腺癌。排除標準：（1）已接受抗雄激素治療、雌激素治療、睪丸切除術、酮康唑治療、黃體生成素釋放激素類似物治療和細胞毒藥物治療；（2） 前列腺放射試驗前3月內接受治療者；（3） 5年內曾患前列腺癌以外的其他惡性疾病；（4） 丙氨酸轉氨酶值高于正常值上限的1.2倍或膽紅素高于正常值上限1.5倍；（5） 對研究藥物過敏、患有其他疾病、藥物濫用或酗酒等影響研究進行行為。所有治療均征得患者及家屬同意，并經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

采用間歇內分泌治療，給予戈舍瑞林1次3.6mg，28日1次，比卡魯胺1次50mg，1日1次；用藥持續6～9個月，血PSA下降至4ng/mL以下，維持3個月后停藥，進入間歇期，當血PSA上升至4ng/mL時，再次開始治療，直至再次使血PSA降至4ng/mL，以此類推進入下一周期。

1.3 療效評價

前列腺體積的變化經直腸超聲檢查，前列腺體積=前列腺左右徑×前后徑×上下徑×0.52。前列腺體積變化率（%）= 前列腺治療開始前體積-前列腺治療后體積/前列腺治療開始前體積。PSA的抑制率（%）= 開始治療前PSA值-治療后PSA值/開始治療前PSA值。

1.4 血清VEGF和miR-34a的測定

清晨空腹抽取靜脈3mL，靜置30min，以2000r/min離心15min分離血清，將其吸取放入Ependoff管中，置于-20℃冰箱保存備檢。酶聯免疫吸附法測定VEGF。聚合酶鏈式反應測定血清miR-34a。

1.5 統計學方法

采用SPSS 11.0統計軟件對實驗數據進行整理與分析，計量資料進行正態性檢驗，正態分布數據用（x±s）表示，偏態分布數據比較前經變量轉換為正態，用中位數與四分位數間距表示，兩樣本均數比較的t檢驗采用成組設計。檢驗水準定為α=0.05，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后療效比較

患者的前列腺體積和血清PSA在治療后均有明顯減少，與治療前比較差異明顯（P<0.01）；前列腺體積變化率平均為36.4%，PSA抑制率為63.6%。見表1。

表1 治療前后療效比較（x±s）

時間 例數 前列腺體積（cm3） PSA（ug/L）

治療前

治療后 83

83 62.5±10.8

31.8±7.23* 36.7±8.1

2.7±0.6*

與治療前比較*P<0.01

2.2 治療前后血清VEGF和miR-34a變化

如表2所示治療后患者血清VEGF均明顯降低（P<0.01），治療后血清miR-34a明顯升高（P<0.01）。

表2 治療前后血清VEGF和miR-34a變化 （x±s）

時間 例數 VEGF（pg/mL） miR-34a（相對量）

治療前

治療后 83

83 447.3±97.2

125.4±42.7* -6.67±1.03

-4.07±0.85*

t

P 27.6233

0.0000 17.7373

0.0007

3 討論

前列腺癌是男性泌尿生殖系統常見的惡性腫瘤之一，常見于老年男性。近年來我國前列腺癌的發病率有逐年上升的趨勢。在治療過程中對患者的年齡、全身狀況、病理分級及臨床分期等因素均應綜合考慮[3]。手術去勢療法或者手術根治仍是目前常規的治療方法，但單純采用手術治療腫瘤易復發，癌細胞從雄激素依賴性轉為非依賴性或雄激素阻斷不完全是復發主要原因。對雄激素的依賴前列腺內細胞各不相同，大多數癌細胞依賴于雄激素，雄激素轉變成雙氧睪酮，其結合雄激素受體后能使前列腺細胞分裂受到激活，前列腺細胞發生異常無序生長導致癌變。因此，阻斷雄激素就可抑制腫瘤的生長。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）2010指南建議，內分泌治療或化療應被應用于晚期（轉移性）患者。到目前為止前列腺癌的內分泌治療已有60多年歷史，是治療中晚期前列腺癌的主要途徑。

在前列腺癌發展中，人體內雙氫睪酮水平正常與否具有重要作用。人體內大部分雙氫睪酮約90%來源于睪丸，小部分約10%來源于腎上腺，因此，為了更有效的阻斷雄激素對前列腺的影響，睪丸來源雄激素在被去除的同時，腎上腺來源的雄激素也需被阻斷。戈舍瑞林是一種多聚緩釋植入劑，逐漸在體內進行生物降解，是促黃體生成素釋放激素的類似物，腦垂體促黃體生成素合成被抑制，可降低男性血清睪酮水平。比卡魯胺是一個競爭性的雄激素受體的拮抗劑，并且其血漿消除半衰期長，服用方便。戈舍瑞林與比卡魯胺聯合應用可使包括腎上腺皮質來源的雄激素得到去除，雄激素完全被抑制。二者在臨床聯合應用以持續性內分泌治療為多，可能導致生活質量下降，如疲勞、智力下降、性欲低下、勃起功能障礙、肌力降低、脂肪聚積、心理障礙、精神抑郁、生理活動和整體活動能力降低，患者的相關治療費用同時增加[4]。近期文獻報道，心血管疾病的發病率和死亡率在內分泌治療后可能增加[5]。新診斷的前列腺癌患者在接受激素治療1年以上后，較接受12個月以內激素治療的患者患心血管疾病的風險增加了20%。同時，激素治療使患者對胰島素的敏感性降低，低密度脂蛋白及甘油三酯進一步升高。因而近年來，間歇性內分泌治療受到高度重視[6]，間歇性療法由于使用激素減少，上述副作用得以減輕。間歇性內分泌治療的理論基礎是：間斷進行全雄激素抑制，通過補充雄激素，存活的腫瘤細胞進入到正常的分化途徑，凋亡的能力得到恢復。

PSA是敏感的前列腺癌標志物，分子量約為34 000Da，PSA是一種由前列腺腺泡及導管上皮分泌的蛋白酶，PSA值與臨床分期、前列腺癌體積和病理分級有良好的相關性。作為臨床常用的檢測指標，PSA 可以用于前列腺癌診斷及判斷內分泌治療的療效及預后[7]。本研究顯示，患者的前列腺體積和血清PSA在治療后均有明顯減少，與治療前有明顯差異（P<0.01）；前列腺體積變化率平均為36.4%，PSA抑制率為63.6%，因此，采用戈舍瑞林聯合比卡魯胺間歇治療前列腺癌是有效的。

VEGFs是首先從牛垂體濾泡星形細胞體外培養液中純化出來的，血管內皮細胞的有絲分裂活性可以被其加強[8]。現有研究表明：VEGF是特異性最高、作用最強的血管生成調控因子，它可特異性地結合血管內皮細胞，能使血管通透性得到增強，進一步刺激血管內皮細胞增殖，并促進血管內物質的滲出，內皮細胞的凋亡也可以被其抑制，蛋白酶被激活，因此更加有利于降解細胞外基質，誘導新生血管的生長及延伸，為遷移內皮細胞和轉移腫瘤細胞提供形態學基礎[9-10]。miRNAs可以調節人類近30%的基因表達，可以起到癌基因或者腫瘤抑制基因的功能[11]。其在一些基礎細胞進程中均扮演著極為重要的角色，如脂肪代謝、細胞生長周期調控、細胞增殖、細胞分化、細胞凋亡、血細胞生成等。研究表明，miRNA均存在于人類及動物的血清和血漿中。血清miRNA的表達在同一種物種的不同個體中也是穩定一致的，miRNA的穩定性不被輕易影響，可作為潛在新型疾病標志物。多種腫瘤和腫瘤細胞系中都存在miR-34a的表達缺失或下調，miR-34a表達水平減少的原因之一為miR-34a啟動子的高頻率甲基化[12]。另外，腫瘤抑制基因P53也可以誘導miR-34a的表達，腫瘤細胞的生長不僅在高表達miR-34a后受到抑制，細胞周期和細胞凋亡的基因產物同樣也可以被其抑制[13]。本研究顯示，治療后患者血清VEGF均明顯降低（P<0.01），治療后血清miR-34a明顯升高（P<0.01），因此，戈舍瑞林聯合比卡魯胺間歇內分泌治療可以減少前列腺癌的血管生成，減少腫瘤生長，減慢腫瘤轉移的發生。

參 考 文 獻

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