帕金森病伴輕度認知功能障礙

王小力 侯炳輝 謝安木

帕金森病(PD)是常見的神經系統變性病，主要運動癥狀有震顫、肌張力增高、行動遲緩、步態不穩，近年PD的非運動癥狀受到較多的關注。認知障礙(MCI)是PD常見的非運動癥狀。MCI是指與年齡不符的認知能力下降而正常功能活動不受影響。早期MCI研究重點在遺忘型MCI(a-MCI)，現多認為是阿爾茨海默病(AD)的前驅狀態。MCI概念經歷了從最初代表認知程度到代表有明確臨床和研究標準的認知癥狀。20世紀80年代末，PDMCI由AD中的MCI借鑒而來，因為研究者發現很多PD病人存在記憶缺陷。應用Petersen及DSM-IV診斷標準進一步研究發現，PD-MCI的PD患病時間及MMSE得分均在PD認知正常(PD-CogNL)和PD癡呆(PDD)中間，并且臨床癥狀也不相同。PD-MCI是異質性的，其認知損害領域主要是前額葉管理領域，其次是記憶領域缺陷，還有多領域符合損害。于是總結出在 PDCogNL和PDD之間存在中間狀態，定義為PD-MCI。現在MCI廣泛應用在 PD中，簡稱為PD-MCI。PDMCI代表PD認知損害的早期階段，也是PDD發生的一個危險因素［1］。PDD的癥狀性治療是有限的，到現在為止沒有成文的神經保護性干預指南。因此研究PD-MCI特點、進展、病理機制可以指導進一步的癥狀性干預，延緩PDD的發病，提高病人生存質量。

1 PD-MCI的流行病學

近年來社區的大樣本PD隊列提示有20%～30%患有 PD-MCI。英國 Foltynie等［2］報道，36%的 PD早期病人患有 MCI。荷蘭 Muslimovic 等［3］報道，24% 新診斷的 PD病人存在 MCI，而對照組則只有4%存在MCI。盡管這些研究PDMCI的定義不同，但都一致認為認知損害出現在PD的早期，甚至在針對運動癥狀的多巴治療之前就已經出現。

PD-MCI發病率不同與PD-MCI不同定義的使用有關。Aarsland等［4］運用標準化分析方法和常用的PD-MCI定義評估了多中心PD隊列數據，應用了相同的PD-MCI定義，25.8%的PD病人患有MCI。MDS工作組橫斷面研究文獻復習，顯示 PD-MCI的平均患病率為26.7%［5］。PD-MCI的發病率統計還因為一些因素而不同，這些因素包括研究人群不同、PDD排除標準不同、正常對照組或神經心理測試數據不同以及神經心理或認知領域測試數量及類型不同。

2 PD-MCI的臨床特點

PD-MCI臨床特點和嚴重程度非常廣，影響了記憶性和非記憶性的認知領域。其典型的主訴包括處理事情慢、多任務或計劃困難、注意力下降以及找詞困難。在多種認知領域如管理能力、注意力、視空間能力、語言和記憶能力等方面均有損害。

PD病人多項認知領域的受損使得PD-MCI的臨床亞型多樣化，包括非記憶性單一認知領域、記憶性單一認知領域、記憶性多認知領域、非記憶性多認知領域等。盡管一些病人記憶性或皮層性認知受損更嚴重，但非記憶性單一認知領域受損在PD-MCI病人中占主導，其中管理領域認知受損最常見［6］。CamPaIGN研究中，58%的受試者出現單一認知領域MCI，其中額葉紋狀體受損34%，顳葉受損為24%;多領域 MCI 占到 42%［2］。Muslimovic 等［3］研究報道 24% 的PD-MCI病人管理能力、記憶和心理運動能力較差。

目前的PD隊列研究顯示相似的認知領域損害，非記憶性單一認知領域MCI亞型更常見。Caviness等［7］描述，單一領域 MCI為67%，多領域受損為33%。額葉或管理領域是最常見的受累領域，其次是記憶性領域受損。PD-MCI亞型分布如下，非記憶性單一領域＞記憶性單一領域=非記憶性多領域＞記憶性多領域。

3 PD-MCI診斷標準［6］

PD-MCI標準依據神經生理測試的全面性使用了兩個層次的應用型框架。這套標準適用于不同種族和教育背景的人群，并且臨床試驗和縱向研究PCI定義是可靠和有效的。

3.1 PD-MCI診斷標準

3.1.1 納入標準:(1)根據UK PD Brain Bank Criteria診斷為帕金森病。(2)PD背景下，病人家屬陳述或臨床醫生發現逐漸的認知能力下降。(3)神經心理測試認知能力受損。(4)認知損害不能明顯干預病人功能獨立性。

3.1.2 排除標準:(1)MDS 推薦的PDD診斷成立;(2)認知損害可以用其他原因解釋(例如糖尿病、中風、抑郁、代謝異常、藥物不良反應以及大腦損傷等);(3)PD相關并發癥(例如運動障礙、嚴重的焦慮、心理障礙等)影響認知測試。

3.2 針對PD-MCI的分級評估

3.2.1 簡化的評估:(1)PD認知能力的損害。(2)至少進行兩項神經心理測試(如5個認知領域每個認知領域少于2項測試或是評估少于5個認知域)。

3.2.2 詳細評估:(1)包括每項認知領域2項神經心理測試(注意力、管理能力、語言、記憶和視空間能力)。(2)至少2項測試顯示認知障礙(可以是1個認知領域2項測試顯示認知損害或是2個認知領域各1項測試受損)。(3)神經心理測試損害結果可以如下:低于適應年齡、教育程度、性別和文化的正常值1到2個SD;幾項認知測試明顯下降或較發病前水平認知下降。一個病人并未達到低于正常均值的1 SD但是經歷了神經心理測試存在認知改變，經過一段時間后認知惡化就可以診斷為PD-MCI。

3.3 認知損害的亞型 單一認知PD-MCI:單一認知領域2項測試顯示認知損害而其他領域未受損。

多領域PD-MCI:2個或更多認知領域至少1項測試顯示認知損害。

3.4 PDD和路易體癡呆(DLB)PDD和DLB在臨床和病理表現上有許多重疊。除了癥狀出現次序、起病年齡不同及對左旋多巴制劑反應有些微差別外，DLB和PDD患者在認知損害領域、神經心理學表現、睡眠障礙、自主神經功能損害、帕金森癥狀、神經阻斷劑高敏性以及對膽堿酯酶抑制劑療效等諸多方面均十分相似。對于明確的PD患者合并的癡呆，應診斷為PDD，如果區別PDD和 DLB，則遵循“1年原則”，即帕金森癥候出現1年內發生癡呆，考慮DLB，1年后出現的癡呆為PDD，因為PD患者癡呆癥狀一般在運動癥狀出現10年后出現。但無論PDD還是DLB，目前治療僅僅是減輕癥狀［8］。

4 PD-MCI的發病機制

非PDD病人認知損害大都與多巴胺能、膽堿能及其他神經遞質有關。低多巴胺能狀態，比如多巴胺治療啟動之前、左旋多巴或多巴胺能藥物撤藥時，與管理失能、精神彈性下降和工作記憶受損有關［9］。多巴胺能治療可以提高PD病人神經心理測試值，對覺醒、注意力、計劃任務、認知彈性及淡漠等方面產生非特異性影響［10］。除了多巴胺系統之外，膽堿能系統也被認為和認知下降有關［11］，這與 Meynert基底核退行性變、皮質膽堿能活動減少、額顳葉乙酰膽堿轉移酶減少有關。膽堿能系統的缺陷可能和PD注意力、學習和記憶有關。

目前PD-MCI的神經病理學研究較少。PD病人活檢表明，認知正常、臨界認知損害以及輕度認知損害都在神經病理3～4期［12］。神經病理3期存在早期PD的認知受損［13］，其主要特點是黑質神經元和基底前腦大細胞核投射神經元改變，基底前腦和前額葉皮層膽堿能缺陷可能與PD認知缺陷有關［14］。神經病理4期涉及邊緣結構包括前內側顳葉皮質層，與記憶有關。Adler等［15］報道 PD-MCI不同患者有不同的路易體分布區域、淀粉樣沉積、神經纖維團等，主要累及邊緣系統或新皮質。未來研究需要查明PD-MCI的神經病理與各亞型的關系。

5 PD-MCI的治療

針對PD-MCI的臨床研究試驗和治療性干預是有限的。膽堿酯酶抑制劑和美金剛治療在PDD病人中已經在研究，但在PD-MCI方面還未開展。多巴胺治療比如左旋多巴或多巴激動劑對認知有不同的影響，一些PD病人認知功能提高，其他的可能沒有作用［10］。隨機雙盲研究表明雷沙吉蘭在管理能力和注意力等認知任務中明顯進步［16］。托莫西汀(去甲腎上腺素再攝取抑制劑)提高了管理能力的得分，但有輕度躁狂、睡眠減少以及胃腸道反應等不良反應［17］。

不管PD患者是否存在認知損害，危險因素如心血管疾病、社會干預、運動療法、認知刺激以及相關抑郁和應激的糾正及治療都是有益的。改善抑郁、焦慮及睡眠障礙在PD-MCI治療中也起到一定作用。另外，潛在影響認知的非PD治療應當避免或是慎重應用。越來越多的關于PD認知康復的文獻表明計算機項目可以提高病人在管理能力、注意力、視空間能力以及記憶測試方面的成績，但是還需要嚴格的試驗研究。

6 PD-MCI預后

PD-MCI的進展及轉歸研究很少，但并非所有的PD-MCI都進展為PDD。有研究顯示非癡呆PD病人2～5年后20%～60%進展為PDD［18］，Janvin 等［19］發現 62%PDMCI病人在4年后轉變為PDD，而20%的認知正常的PD病人進展為PDD，4年后PDD轉化發生率多領域為63%、非記憶性單一領域為69%、記憶性單一領域為40%、正常認知為20%。CamPaIGN研究隨訪3～5年后，10%病人診斷為癡呆，57%病人為認知障礙，大部分是額葉紋狀體區損害。這表明PDMCI病人有很高的危險發展為PDD［18］。如此，針對PD-MCI 向PDD的轉化因素及延緩PDD的發生的各項研究具有重大意義。

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