慢性腎臟病相關(guān)認(rèn)知障礙研究進(jìn)展

韋存勝 徐俊

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是指各種原因?qū)е履I臟損傷或腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)＜60 ml/(min·1.73 m2)，持續(xù)時(shí)間≥3月［1］。由于其常有腎衰竭的不利結(jié)局、伴發(fā)心血管病、過(guò)早死亡，已成為一個(gè)全球性公共健康問(wèn)題，其全球患病率約為8%～16%［2］，且隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展，其發(fā)病率與患病率也在逐年增加。國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)報(bào)道，CKD患者多存在認(rèn)知功能損傷，認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，降低患者生存率，給家人和社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。到目前為止，國(guó)內(nèi)對(duì)CKD患者認(rèn)知功能損傷的認(rèn)識(shí)仍嚴(yán)重不足，尤其是對(duì)CKD早期輕度認(rèn)知功能損傷(mild cognitive impairment，MCI)的診斷和治療仍明顯滯后，因此，本文主要就CKD患者的認(rèn)知功能損傷最新流行病學(xué)、認(rèn)知損傷特點(diǎn)、早期識(shí)別與診斷以及預(yù)防和治療進(jìn)行綜述，以提高臨床工作者對(duì)CKD患者認(rèn)知損傷的認(rèn)識(shí)。

1 CKD認(rèn)知損傷的流行病學(xué)

認(rèn)知功能損傷可發(fā)生在CKD的各個(gè)時(shí)期，隨著腎功能的不斷惡化(GFR的下降)，認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率和嚴(yán)重程度也在不斷增加。文獻(xiàn)提示認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度與GFR水平顯著相關(guān)。與GFR≥90 ml/(min·1.73 m2)的人群相比，GFR＜60 ml/(min·1.73m2)的患者3MS評(píng)分的下降幅度增長(zhǎng)為0.64(95%CI:0.51～0.77)分/年，DSST評(píng)分的下降幅度增長(zhǎng)為0.42(95%CI:0.28，0.56)分/年，尤其是老年CKD患者，其認(rèn)知障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。當(dāng) GFR水平＜45 ml/(min·1.73m2)時(shí)，與較高GFR水平相比，認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加將超過(guò) 2 倍(OR:2.43)［3］，這提示，一旦CKD患者的GFR水平降至正常值的一半，應(yīng)注重對(duì)患者認(rèn)知功能的檢查與評(píng)估［4］。Khatri等［5］對(duì) 2172 名受試者的一項(xiàng)大樣本、前瞻性隊(duì)列研究，以改良電話隨訪認(rèn)知狀態(tài)(TICS-m)評(píng)估認(rèn)知功能，以肌酐清除率(CCI)、計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、血清肌酐水平評(píng)估腎功能，發(fā)現(xiàn)在調(diào)整混雜因素后，CCI＜60 ml/min和CCI在60～90 ml/min之間的受試者與CCI＞90 ml/min的受試者相比，均表現(xiàn)出TICS-m評(píng)分顯著降低，提示在輕度腎功能不全的患者，仍表現(xiàn)出顯著的認(rèn)知水平降低。Kurella等［6］對(duì)女性患者心臟雌激素/孕激素替代研究中，共納入1015名年齡＜80歲的女性患者，觀察到eGFR每遞減10 ml/(min·1.73m2)，其認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)約增長(zhǎng)10%～25%。Seliger等［7］對(duì) 477名老年CKD患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)6年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，中等程度的腎功能不全可使癡呆的患病風(fēng)險(xiǎn)增加37%(95%CI:1.06～1.78)。對(duì)于慢性腎衰竭(chronic renal failure，CRF)并接受血液透析的患者，其認(rèn)知功能損傷的發(fā)病率將更高，Murray等［8］研究得出在血液透析患者中有大約70%存在中度或重度認(rèn)知功能損傷，這和接受腹膜透析治療的患者比例基本相同。以往的研究結(jié)果一般認(rèn)為，CRF接受血液透析的患者認(rèn)知損傷的患病率約為40%～60%［9］，但最新的數(shù)據(jù)顯示，其認(rèn)知損傷的患病率約為30%～70%［10］。此外，CKD 還可顯著增加患者認(rèn)知功能下降的速度，Buchman 等［11］在2009年進(jìn)行了1項(xiàng)對(duì)886名老年患者前瞻性、觀察性隊(duì)列研究，在調(diào)整年齡、性別、文化程度等因素后，低eGFR水平可顯著增加認(rèn)知功能的下降速度(P=0.017)，eGFR降低15 ml/(min·1.73 m2)所致的認(rèn)知功能下降程度大約相當(dāng)于年齡增加3年所致的認(rèn)知水平下降程度。綜上，CKD嚴(yán)重影響患者的認(rèn)知水平，其認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度與腎功能損傷的嚴(yán)重程度(eGFR水平)顯著相關(guān)，尤其是CRF患者，其認(rèn)知損傷的發(fā)病率、患病率和嚴(yán)重程度均顯著增高，同時(shí)低GFR水平可顯著加快患者認(rèn)知功能的損傷速度。

2 CKD認(rèn)知損傷特點(diǎn)

CRF患者常伴有顯著的認(rèn)知功能損傷，主要表現(xiàn)在智能水平、集中注意力、大腦加工處理速度、執(zhí)行功能、以及瞬時(shí)和延遲記憶。這在越來(lái)越多的臨床研究中得到證實(shí)。早在20世紀(jì)70年代，Ginn等［12］在對(duì)24例接受血液透析的尿毒癥患者的觀察研究中發(fā)現(xiàn)，這些患者在進(jìn)行連線測(cè)驗(yàn)時(shí)，其表現(xiàn)與血清肌酐水平顯著相關(guān)，即隨著血清肌酐水平的增加，其連線測(cè)驗(yàn)的得分也在不斷下降。80年代初，Ryan等［13］對(duì)24例 CRF尿毒癥的患者進(jìn)行分析研究發(fā)現(xiàn)，這些患者與正常成人相比，在信息、理解和語(yǔ)言方面沒(méi)有顯著差異，而在設(shè)計(jì)和對(duì)象處理上則顯著降低，這些均可提示CRF患者執(zhí)行能力的損傷更加突出。由于早期對(duì)認(rèn)知損傷的評(píng)估局限于小的樣本量及方法限制，且研究對(duì)象多為重度CRF患者，研究結(jié)果與實(shí)際之間往往有較大的偏差。

隨著透析的普及，CRF患者的存活率和生存時(shí)間明顯提高，各種臨床大型試驗(yàn)的開(kāi)展以及評(píng)估方法的完善，人們對(duì)CRF患者認(rèn)知損傷的認(rèn)識(shí)也在不斷加深。CRF患者認(rèn)知功能損傷是普遍存在的，但是對(duì)于CKD患者認(rèn)知損傷特點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外研究還存有爭(zhēng)議。美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)第3次調(diào)查顯示［14］，中度的CKD［eGFR:30～59 ml/(min·1.73 m2)］患者學(xué)習(xí)能力較差，集中注意力和視覺(jué)注意力損傷顯著。Elias等［15］對(duì)923名 CKD 患者進(jìn)行一項(xiàng)橫斷面研究，在排除心血管疾病和腦卒中等危險(xiǎn)因素后，CKD患者在整體認(rèn)知功能、視空間及重復(fù)和記憶方面等表現(xiàn)出明顯的損傷。Thornton等［16］在 2007年對(duì) 51 例GFR＜60、年齡＞55歲的CRF患者進(jìn)行病例對(duì)照研究，對(duì)所有患者進(jìn)行延遲記憶功能、D-KEFS、數(shù)字連線測(cè)試及顏色詞匯干擾測(cè)試，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，CRF患者在各方面均表現(xiàn)明顯的減退，尤其是在語(yǔ)言記憶方面損害更為突出，但并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能與CRF的嚴(yán)重程度有明顯相關(guān)性。目前，一般認(rèn)為，CKD患者認(rèn)知功能損傷主要以執(zhí)行功能、延遲記憶和注意力為主，尤其是執(zhí)行功能的損傷更加突出。

3 CKD認(rèn)知損傷的早期識(shí)別及診斷

認(rèn)知損傷常導(dǎo)致患者執(zhí)行功能、記憶力、邏輯思維及判斷力的下降，影響管理及藥物治療的依從性，并增加2次住院率及死亡率，因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)CKD患者認(rèn)知功能損傷的早期識(shí)別與診斷，尤其是CKD 3期及以后的患者［4］。對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)的認(rèn)知功能損傷患者，及時(shí)調(diào)整臨床治療策略，對(duì)改善患者預(yù)后，減輕患者家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)至關(guān)重要。

對(duì)于CKD患者認(rèn)知功能的篩查，臨床主要依賴于各種神經(jīng)心理檢查量表。常用的評(píng)估量表主要有蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)、MMSE、Addenbrooke改良認(rèn)知評(píng)估量表(ACE-R)、3MS等。MoCA被廣泛應(yīng)用于CKD患者認(rèn)知功能的研究中，其主要檢測(cè)的認(rèn)知功能包括:(1)執(zhí)行功能(注意和決策能力);(2)口頭記憶;(3)語(yǔ)言;(4)視空間能力。MoCA識(shí)別MCI和癡呆的敏感度分別為90%和100%，與之相比，MMSE的敏感度只有18%和 87%［4］。MoCA 評(píng)分＜26分提示至少存在輕度認(rèn)知功能損傷，此時(shí)可對(duì)患者進(jìn)行定期檢測(cè)及藥物輔助治療。MMSE由于存在天花板效應(yīng)，對(duì)MCI診斷的敏感性較差，因此不應(yīng)作為CKD認(rèn)知損傷的早期識(shí)別及診斷工具，可作為一般認(rèn)知功能的篩查工具。ACE-R是劍橋大學(xué)根據(jù)大量經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)并修訂的，包含MMSE，是ACE的修訂版。量表主要評(píng)估5個(gè)方面的認(rèn)知功能，分別是注意力和定向力(18分)、記憶力(26分)、語(yǔ)言流利性(14分)、語(yǔ)言(26分)以及視空間(16分)，總分100分，為上述5個(gè)子分?jǐn)?shù)的總和，分值越高，認(rèn)知功能越好。目前，ACE-R量表已被譯成28種語(yǔ)言并在39個(gè)國(guó)家癡呆相對(duì)高發(fā)的人群中進(jìn)行研究，對(duì)診斷MCI有較高的敏感度與特異度［17］，可用作CKD患者M(jìn)CI的早期識(shí)別與診斷工具。3MS是一個(gè)簡(jiǎn)捷、全面的認(rèn)知功能評(píng)估量表，主要是對(duì)定向力、注意力、語(yǔ)言、運(yùn)用功能、瞬時(shí)及延遲記憶等方面的評(píng)估，分?jǐn)?shù)為0～100分，得分越高，表示認(rèn)知功能越好［18］。

我們課題組開(kāi)發(fā)了從照料者角度(他評(píng))反映患者認(rèn)知功能的認(rèn)知障礙初步評(píng)價(jià)表(Cog-12)，并初步證實(shí)了其在認(rèn)知功能檢測(cè)中的作用［19］，Cog-12 量表簡(jiǎn)單易于操作，不受患者性別、年齡、婚姻、受教育年限和病程的影響，條目簡(jiǎn)潔易懂，無(wú)需專門(mén)培訓(xùn)，整個(gè)評(píng)估時(shí)間＜5 min，不需要患者閱讀及書(shū)寫(xiě)，可同樣適用于CKD患者認(rèn)知功能的篩查，Cog-12對(duì)于 CKD患者 MCI的篩查能力仍有待進(jìn)一步的研究。

4 CKD認(rèn)知損傷的預(yù)防和治療

對(duì)于存在認(rèn)知功能損傷的CKD患者，臨床應(yīng)建立有效的監(jiān)督與隨訪機(jī)制，定期檢測(cè)患者的認(rèn)知功能水平，預(yù)防和治療主要從以下2個(gè)方面。

4.1 對(duì)患者原發(fā)病和并發(fā)癥的預(yù)防和治療 CKD患者認(rèn)知功能水平的下降與多種因素有關(guān)，臨床和亞臨床的腦血管病以及CKD引起的各種并發(fā)癥如:貧血、高血壓、糖尿病、高尿酸、低蛋白血癥等，CKD患者與正常人群相比，有更高的亞臨床腦血管病的發(fā)生率［20］;除了傳統(tǒng)的血管危險(xiǎn)因素，包括高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、抽煙以及心血管疾病外，還包括其他非傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素，主要有高同型半胱氨酸血癥、凝血異常或高凝狀態(tài)、炎癥和氧化應(yīng)激等［21］;此外，非血管危險(xiǎn)因素在認(rèn)知功能下降的進(jìn)展中發(fā)揮作用，在CKD患者中，貧血與認(rèn)知障礙顯著相關(guān)，且神經(jīng)心理檢查結(jié)果可隨著貧血糾正而提高［22］;CKD患者服用多種藥物以及最佳劑量的不確定性使其更容易受到藥物不良反應(yīng)及藥物間相互作用的影響;CKD患者還常伴有睡眠障礙，這些均可影響患者的認(rèn)知功能［23］。因此，加強(qiáng)對(duì)CKD患者認(rèn)知功能損傷各種危險(xiǎn)因素的預(yù)防與控制，可有效減少CKD認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。4.2 針對(duì)認(rèn)知功能損傷的藥物治療 藥物治療是對(duì)認(rèn)知功能損傷的主要治療手段，由于CKD患者存在腎功能不全、藥物代謝率低以及多種不同的并發(fā)癥，因此，對(duì)CKD認(rèn)知損傷的藥物治療應(yīng)從小劑量開(kāi)始，遵循個(gè)體化原則。目前可選的治療藥物主要有以下幾類［24］。

4.2.1 膽堿酯酶抑制劑:常用的有多奈哌齊:是1996年FDA批準(zhǔn)的第2個(gè)治療認(rèn)知障礙的藥物，具有良好的選擇性，且服用方便、半衰期長(zhǎng)、耐受性好，輕中度腎功能不全無(wú)需調(diào)整用量，重度腎功能不全患者應(yīng)減量，已經(jīng)成為目前應(yīng)用最廣泛的治療認(rèn)知障礙的藥物。卡巴拉汀和石杉?jí)A甲因主要通過(guò)腎臟代謝，CKD患者不宜使用。

4.2.2 NMDA受體拮抗劑:代表藥物為鹽酸美金剛，具有防止神經(jīng)元損傷和凋亡的作用，目前已在臨床廣泛應(yīng)用，療效肯定、不良反應(yīng)小，患者易耐受。對(duì)于CKD輕至中度腎功能減退患者，可以使用，但需注意調(diào)整劑量，重度腎功能損傷患者不宜使用。

4.2.3 改善腦代謝藥:主要包括奧拉西坦、胞磷膽堿鈉、銀杏葉制劑等，主要不良反應(yīng)為胃腸道不適及嗜睡;嚴(yán)重腎功能異常患者不宜使用。

綜上，CKD患者多伴有認(rèn)知功能的損傷，其認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度與腎功能損傷的嚴(yán)重程度(eGFR水平)顯著相關(guān)。CKD患者的認(rèn)知損傷特點(diǎn)主要以執(zhí)行和記憶能力損傷為主，因此，在臨床實(shí)踐中，對(duì)于CKD患者要加強(qiáng)對(duì)其認(rèn)知水平的早期篩查和診斷，并積極控制傳統(tǒng)血管性及非血管性危險(xiǎn)因素，一旦發(fā)現(xiàn)CKD患者出現(xiàn)認(rèn)知功能損傷，均應(yīng)在早期進(jìn)行規(guī)范和個(gè)體化的干預(yù)。

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