中樞性嗜眠癥

陳靜 陳貴海

·綜述·

中樞性嗜眠癥

陳靜 陳貴海

中樞性嗜眠癥是在排除呼吸相關的睡眠障礙、生理節律紊亂及夜間睡眠干擾等因素后，以日間睡眠增多為首要主訴的睡眠異常。它包括發作性睡病、特發性嗜眠癥、復發性嗜眠癥、行為誘發的睡眠不足綜合征、疾病狀態相關性嗜眠癥、藥物相關性嗜眠癥等多個睡眠障礙類型，不同程度地影響人們的生活質量乃至生命安全。其中絕大多數的發病機制均未明確。藥物治療上多側重于促醒、興奮等對癥處理，行為治療尤其對發作性睡病和特發性嗜眠癥患者不可或缺。未來對于中樞性嗜眠癥的研究需要更加致力于其發病機制以及治療方法的探索，期待有更大樣本的臨床研究。

中樞性嗜眠癥；日間睡眠增多；發作性睡病；特發性嗜眠癥；復發性睡眠癥

嗜眠癥是臨床常見的睡眠障礙。日間睡眠增多 （EDS）是所有類型嗜眠癥患者普遍存在的主訴。EDS表現為日間維持正常覺醒和警覺的能力下降，極易陷入睡眠狀態。因此，對患者的生活質量乃至生命安全會產生顯著影響［1］。嗜眠癥的診斷主要基于夜間多導睡眠圖 （PSG）和多次小睡睡眠潛伏期測試 （MSLT）兩項檢查。根據睡眠障礙國際分類 （第二版），中樞性嗜眠癥是在排除呼吸相關的睡眠障礙、生理節奏紊亂及夜間睡眠干擾等因素后，以EDS為首要主訴的睡眠異常，包括發作性睡病、特發性嗜眠癥、復發性嗜眠癥、行為誘發的睡眠不足綜合征、疾病狀態相關性嗜眠癥、藥物相關性嗜眠癥等多個睡眠障礙類型。其診斷 （除外復發性嗜眠癥和藥物相關性嗜眠癥）要求EDS癥狀持續時間至少超過3個月［2］。中樞性嗜眠癥包含的睡眠障礙類型眾多，治療方案也不盡相同，臨床診斷易混淆，本文就其幾種較多見類型的臨床表現及研究進展做一綜述。

1 發作性睡病

發作性睡病是目前研究較多的一種快速動眼睡眠紊亂。以EDS、猝倒發作、睡眠幻覺及睡眠麻痹為特征性臨床表現。根據患者出現猝倒與否又分為伴猝倒發作和不伴猝倒發作兩型。后者發病率較前者低且臨床表現相對不典型［3］。流行病學通常呈散發性分布，但存在地區性差異。在日本患病率達0.16%～0.18%，而以色列僅為0.002%［4］。這類患者中1%～4%的病例以常染色體顯性遺傳方式在家族內部出現［5］。散發病例的研究結果顯示一級親屬的患病風險為1%～2%［6］，而單卵雙胞胎同時患病的概率也只有25%～31%，提示環境因素可能是重要的發病因素［7］。近年來亦有個別研究提出，男性患病率要顯著高于女性（9∶1）［8］。任何年齡均可發病，但存在兩個發病高峰年齡段：10-20歲和35歲左右［9］。

1.1 臨床表現 ESD多為該病的首發癥狀。患者的睡眠驅使不分時間、場合，呈突發性且異常強烈，故被描述為 “睡眠攻擊”。被動的消極活動可能增加嗜睡發作。小睡能夠使患者短暫精神振奮是該病特征性表現，但效果不持久［10］。

猝倒發作是由情緒觸發的急性雙側肌張力喪失，具有診斷意義，見于60%～70%的患者。臨床表現為突發跌倒、面部顫搐以及肢體無力，神經系統檢查可發現反射及肌張力喪失。持續時間從幾秒鐘到幾分鐘不等［11］。若強烈的情緒觸發因素持續存在，患者可能會頻繁經歷猝倒發作達數小時之久。這種情況在治療撤藥時更為多見。觸發情緒多為正面情緒，諸如愉悅、激動、大笑等，少數也可為憤怒、挫敗感等負面情緒［12］。猝倒發作多在EDS后不久出現，但也有數月甚至數年后方才出現的病例。這部分患者早期常被診斷為不伴猝倒發作的發作性睡病。猝倒發作隨著年齡增長有自發緩解傾向［13］。

睡眠麻痹是在覺醒與快速動眼睡眠發生轉換時出現的一種短暫的非自主意識下的全身制動狀態，大多發生在睡眠起始或入睡后的2 h內。患者有窒息、瀕死感，可睜眼且對外界環境的感知功能保留，但不能移動身體或發出聲音。整個過程約持續數分鐘，可自發緩解或在受到噪音或其他外界刺激時緩解，多伴有睡前幻覺癥狀。見于1／3的發作性睡病患者，亦可見于正常人以及睡眠剝奪者，故不具有診斷特異性［10］。

睡前幻覺單一或復雜的視幻覺可見于近2／3的患者。其他幻覺形式還包括幻聽、幻觸等［3］。其與精神障礙所致幻覺的鑒別在于前者能正確認識到所發生的幻覺并非真實存在，且幻覺只發生在覺醒與睡眠狀態轉換時，而后者的幻覺可發生在一天中的任何時間。入睡前幻覺亦可見于正常人，故不具有診斷特異性［12］。夜間睡眠破裂發作性睡病患者雖然可以快速入睡，但夜間睡眠維持困難且蘇醒后難以再次入睡。PSG可發現總睡眠時間減少、入睡潛伏期縮短、睡眠破裂、持續性快動眼睡眠。夜間頻繁出現睡眠中斷，造成患者夜間睡眠破裂和日間嗜睡發作［14］。其他相關癥狀研究還發現40%～50%的患者具有記憶或集中注意力困難，這提示該病可能在一定程度上影響認知功能［15］。5%～30%的患者有抑郁表現［16］。2%～36%的患者可伴隨夢境驅動性行為、持續性快速動眼睡眠、周期性肢動、夢囈、夢游等癥狀［17］。還可能出現體重指數增加或肥胖和睡眠呼吸暫停（25%）［18-19］。

1.2 發作性睡病的發病機制 90%伴猝倒的發作性睡病患者，腦脊液中下丘腦分泌素 （食欲素）水平顯著降低（＜110pg／m l）［20］，不伴猝倒的患者中僅10%。提示分泌下丘腦分泌素的神經元喪失與伴猝倒的發作性睡病的起病有關［21-22］。病情輕重與損失的神經元數量可能有關［23］。雖然尚未發現直接作用于下丘腦分泌素細胞或受體的自身抗體［24］，但患者體內抗O、脫氧核糖核酸酶、抗毛球族同族體2抗體等多種自身抗體水平的顯著升高仍支持自身免疫發病假說［25］。據報道，在發作性睡病起病1年內，靜脈使用丙種球蛋白可以減輕病情［26-27］。近期還有研究發現其發病可能與鏈球菌、流感病毒H1N1感染以及流感病毒H1N1疫苗接種有關［28］。此外，接近85%的猝倒患者HLADQB1*0602陽性，近40%的非猝倒患者該抗原陽性，抗原在正常人群中的陽性率約26%［12］。

1.3 診斷 在睡眠障礙國際分類第二版中，發作性睡病的診斷在病史基礎上增加了睡眠監測以及腦脊液下丘腦分泌素的陽性證據。不伴猝倒的發作性睡病由于臨床表現不典型，診斷較難，通常需在MSLT檢查基礎上加做PSG協助診斷。MSLT提示患者平均睡眠潛伏期＜8 min，可發現2個以上以快速動眼睡眠起始的睡眠。腦脊液下丘腦分泌素-1檢測對于伴猝倒發作的發作性睡病的診斷具有較高的敏感性和特異性［20］，HLA檢測也有輔助診斷作用，但兩者均并非必要診斷條件。如果患者具有典型病史以及陽性的MSLT表現，可不必進行此兩項檢測［3］。然而，對于服了抗抑郁藥物的患者來說，典型的猝倒和睡眠起始快動眼睡眠的現象已很少見，因此腦脊液的檢測具有一定輔助診斷意義［2］。

1.4 治療 宣教和醫學咨詢是治療的最重要部分。適當小睡、保證充足的夜間睡眠和避免高糖攝入可減少EDS［29-30］。正確處理精神壓力可減少猝倒發生。此外，針對抑郁、焦慮及其他精神障礙的心理治療策略受到推薦，至于治療效果的判定需要進一步的研究證實。

EDS的治療改善EDS癥狀的藥物主要包括興奮劑和促醒劑兩大類。興奮劑主要包括苯丙胺類 （如右旋苯丙胺、甲基苯丙胺）和鹽酸哌甲酯。如今認為促醒劑是發作性睡病EDS治療的一線藥物［31］，臨床常用的主要有莫達非尼及其對映異構體和羥丁酸鈉。莫達非尼的活性對映異構體與莫達非尼的適應癥相同，但半衰期長、療效優于后者［32］。羥丁酸鈉可以改善睡眠破裂、增加慢波睡眠，對維持夜間睡眠有輔助作用。羥丁酸鈉與莫達非尼聯用改善日間警覺性效果優于單藥［31］。至今的研究數據均表明羥丁酸鈉治療發作性睡病安全性良好，而且依賴性和耐藥性的風險均較低［33］。

猝倒的治療羥丁酸鈉是目前發現的唯一能夠同時改善EDS和猝倒癥狀的藥物。其他治療藥物還包括多種抗抑郁藥 （三環類、五羥色胺再攝取抑制劑、五羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑）。三環類抗抑郁藥用來治療猝倒發作的劑量要顯著低于治療抑郁癥的劑量。

組胺受體激動劑、下丘腦分泌素替代性或其受體激動劑治療、基因治療、細胞移植以及免疫療法 （血漿置換、免疫球蛋白及激素治療）可能是未來發作性睡病藥物治療的主要研究方向［12］。

2 特發性嗜眠癥

特發性嗜眠癥（IH）在19世紀50年代由Bedrich Roth最早提出［34］。顧名思義，該病為排他性診斷，需在排除可造成EDS的其他疾病后方能診斷。依據患者夜間睡眠時間超過10小時與否又劃分為伴長時睡眠和不伴長時睡眠兩大類。因臨床診斷困難，故不知其確切患病率。診斷標準的差異導致不同研究得出的IH與發作性睡病的發病比例不同，從1∶10至1∶2不等［35-36］。該病男女患病率無明顯差異。相對于EDS，IH的臨床表現常以正常充足睡眠后精神易疲勞、需要外界喚醒以及對警覺信號的反應性下降等更具特征性［37］。伴長時睡眠的IH患者常表現為“醉態睡眠（sleep drunkenness）”［12］，即在晨起或小睡后難以蘇醒或獲得充分警覺，這在不伴長時睡眠的IH患者中較少見。睡眠覺醒周期及夜間多導睡眠圖均正常，短時的小睡不能使患者精神振奮。部分研究結果提示，其可能與患者睡眠失衡導致整體慢波睡眠減少有關。也有人認為其與機體褪黑素分泌紊亂有關［38-39］。患者腦脊液中下丘腦分泌素水平正常，目前尚未發現其與HLA之間的相關性［40］。小睡以及增加總睡眠時間的療法對于IH患者療效甚微［36］，藥物治療基本同發作性睡病，興奮劑及促醒類藥物仍作為主導治療藥物，哌醋甲酯和莫達非尼的有效治療劑量與治療發作性睡病大致相同［41-43］。也有過褪黑素和左旋甲狀腺素用于治療IH取得較好療效的報道［44］，但抗抑郁藥物不推薦用于IH的治療［3］。

3 復發性嗜眠癥

復發性嗜眠癥是以反復嗜睡發作為主要臨床表現的一類睡眠障礙，病程具有發作與緩解交替出現的特征。其診斷標準為：持續2天～4周的反復嗜睡；每年至少發作一次；間歇期警覺性、認知功能和行為正常；排除其他睡眠障礙、內科或精神神經疾病以及藥物物質使用等所致的嗜睡。主要包括Kleine-Levin綜合征（KLS）和月經相關性嗜睡。KLS發病率極低，多數（98%）為散發病例。男女比例約2∶1［45］。典型者10～20歲發病（中位年齡為15歲）。病程中發作期和間歇期交替出現。發作期患者可出現典型三聯征，即強烈嗜睡、食欲和性欲亢進，亦可只出現強烈嗜睡。約95%的患者伴有認知障礙和精神行為異常，間歇期完全正常。有自發緩解傾向，通常預后良好。睡眠監測提示患者存在睡眠結構改變、睡眠各時相轉換過快以及標準睡眠節律破壞［46-47］。其病因及病理生理學機制尚不明確，多數認為本病是遺傳素質與環境因素相互作用的結果，也有人提出自身免疫致病理論［48］。目前的治療經驗均來自一些個案報告，興奮性藥物如莫達非尼、哌甲酯等可改善發作期癥狀、顯著縮短發作持續時間，但不能預防再發作［49］。三環類藥物和鋰均可預防KLS發作［50］，但并非對所有患者有效，亦有使用加巴噴丁及利培酮試驗性治療有效的個例報道［50-51］。鋰鹽和卡馬西平可能對緩解病情有效，但考慮到安全性，對嗜睡發作頻繁者首選卡馬西平，次選鋰鹽［52-53］。月經相關性嗜睡只發生于育齡期女性，患者嗜睡發作與月經周期有關，可在月經初潮、單純月經期、經期內飲酒或罹患流感甚至產褥期發病，約1／3的患者同時存在抑郁［54］。患者除表現為嗜睡外，還常伴有進食減少、易激惹甚至攻擊行為［12］。發作期患者總睡眠時間增加，但慢波睡眠比例減少，腦電圖提示覺醒狀態下 θ波增加［55-56］。目前尚無家族聚集性病例報道。該病可能與黃體酮或泌乳素有關［56］，部分研究稱口服避孕藥治療有效，其治療作用可能與口服避孕藥阻抑排卵后對黃體酮生成產生抑制作用有關［3］。

4 行為誘發的睡眠不足綜合征

多見于成人，發病與睡眠剝奪相關。患者有明確的睡眠剝奪史，睡眠剝奪多與社會因素有關。除日間嗜睡外，患者還主訴有神經認知功能下降，通常選擇在周末補充睡眠。睡眠監測可發現患者入睡潛伏期縮短、睡眠效率升高，偶爾還能監測到一次睡眠起始性快速眼動睡眠。此病依據典型病史可臨床診斷，通過行為干預即可達到治療目的。

5 疾病狀態相關性嗜睡癥

多種疾病狀態可導致嗜睡。帕金森病以及帕金森綜合征 （見于路易體癡呆、多系統萎縮）患者由于神經遞質紊亂以及夜間睡眠受擾 （不寧腿綜合征、睡眠呼吸暫停等）等原因，常伴日間睡眠增多，而且多巴胺能藥物會加重嗜睡癥狀［2］。莫達非尼、羥丁酸鈉用以改善此類患者的EDS癥狀［57-58］。此外抗-H3組胺受體的治療價值有待進一步研究［59］。

顱腦損傷后嗜睡也很常見，無論腦損傷面積大小均可能繼發持續的創傷后嗜睡。約1／4患者的嗜睡癥狀可持續到創傷后半年到一年，這可能與腦脊液中的低水平下丘腦分泌素有關，其通常在半年內逐漸達到正常值［60］。一期藥理試驗結果顯示100-200 mg／d的莫達非尼可以改善患者的EDS［61］，但該結果并未在二期試驗中得到證實［62］。

卒中后日間睡眠增多與卒中的部位、面積以及是否出現卒中后睡眠呼吸紊亂等有關，但治療難度大。安非他明、莫達非尼、哌醋甲酯以及多巴胺能藥物對部分丘腦和中腦卒中患者可能有效［63］。

同樣，嗜睡在腦炎患者中也很常見。炎癥過程導致覺醒水平的下降可能與諸如腫瘤壞死因子、白細胞介素-1等炎癥介導因子的催眠作用有關［64］。部分特定類型的腦炎可影響睡眠與覺醒，如錐蟲屬感染性腦炎、邊緣性腦炎等［2］。部分邊緣性腦炎患者可合并快速動眼睡眠行為紊亂，可能與腦脊液中抗-Ma抗體、低水平的下丘腦分泌素有關［65］。多發性硬化和視神經脊髓炎患者若存在下丘腦損害時可出現EDS，這可能與下丘腦室周區域的水通道膜蛋白4的免疫損傷有關［66］。但MS患者的EDS可與其疲勞感相互混淆。

腦腫瘤通過占位效應或顱高壓破壞睡眠覺醒環路，造成睡眠與覺醒異常，曾有腦放射治療后繼發嗜睡的報道。

6 藥物相關性嗜眠癥

藥物的使用、耐受乃至撤藥等均可致嗜睡，因此對嗜眠癥患者藥物應用史的詢問至關重要。及時停止濫用非處方藥物、違禁藥物可改善患者的臨床癥狀。

總之，嗜眠癥在不同程度上影響人們的生活質量乃至生命安全，及時、準確地診斷以及恰當的治療能讓患者受益。但是，由于臨床醫師對嗜眠癥了解的不足，常將患者的嗜睡癥狀歸結于系統性疾病的臨床表現，從而使中樞性嗜眠癥患者漏診或誤診。中樞性嗜眠癥包含的睡眠障礙類型眾多，但多數的發病機制未明確，藥物治療上多側重于促醒、興奮等對癥處理，行為治療尤其對于發作性睡病和IH患者而言更是不可或缺。未來對于中樞性嗜眠癥的研究需要更加致力于其發病機制以及治療方法的探索，期待有更大樣本的臨床研究［67］。

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Hypersomnia of central origin

Chen Jing，Chen Guihai.*Department of Neurology，The NO.1 Public Hospital of Hunan Binzhou，Binzhou 423000 China

Chen Guihai，Email：Chenguihai1964＠163.com

Hypersomnia of central origin，in which the primary complaint is excessive daytime sleep，is a group of sleep disorders including narcolepsy，idiopathic hypersomnia，recurrenthypersomnia，behaviorally induced insuffient sleep syndrome，hypersomnia due tomedical conditions and hypersomnia due to drug or substance intake.It is not caused by sleep-disordered breathing，misaligned circadian rhythms or disturbed nocturnal sleep，and can influence the quality and safety of life in certain degrees.The treatment for hypersomnia of central origin focus on stimulants and waking-promoting agents targeting at symptom improvement simply，for its pathogenesis is still unclear.Moreover，behavioralmanagement can also make a significant impact，espacially for narcolepsy and idiopathic hypersomnia.In the futrue，the research of hypersomnia of central origin needs to struggle for the exploration of the pathogenesis and therapy，expecting more large sample clinical researchs

Hypersomnia of central origin；Excessive daytime sleep；Narcolepsy；Idiopathic hypersomnia；Recurrent hypersomnia

230061合肥，安徽省立醫院南區干部病房（陳靜）；423000郴州，湖南省郴州市第一人民醫院神經內科（陳貴海）

陳貴海，email：chenguihai1964＠163.com