阻塞性睡眠呼吸暫停與妊娠高血壓疾病的關系探討

潘鳳錦 劉建紅

·綜述·

阻塞性睡眠呼吸暫停與妊娠高血壓疾病的關系探討

潘鳳錦 劉建紅

妊娠高血壓疾病 （HDCP）是妊娠期特有的疾病，是孕產婦及圍產兒患病及死亡的主要原因。妊娠婦女隨著生理和激素的改變，增加了阻塞性睡眠呼吸暫停 （OSA）的發生率，既往研究證實，OSA是高血壓的獨立危險因素，OSA可能促進了HDCP的發生、發展。本文就OSA合并HDCP的研究現狀做一綜述。

阻塞性睡眠呼吸暫停；妊娠高血壓疾病

妊娠高血壓疾病（HDCP）是妊娠期特有的疾病，嚴重影響母嬰健康，是孕產婦、圍產兒患病及死亡的主要原因，其病因至今未明。阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是睡眠呼吸暫停（SAS）的一種常見類型，是以睡眠時反復呼吸暫停及覺醒、嚴重打鼾、白天嗜睡等為特征的常見睡眠呼吸障礙性疾患［1］。OSA會引起一系列心、腦血管并發癥，既往研究發現，在普通人群，OSA是高血壓的獨立危險因素。目前國外關于OSA與HDCP的研究有較大樣本量的橫斷面及病例對照研究，而國內的研究多基于個案報道、調查問卷或者是小樣本量的病例對照研究。本文就OSA及HDCP的關系綜述如下。

1 妊娠期OSA及HDCP

OSA已成為全球關注的公共衛生問題，日益受到重視。OSA在普通人群中的發病率為2%～4%，Franklin等［2］研究認為，OSA在20～70歲的女性中發病率達50%，經對年齡進行分層分析發現20-44歲育齡期婦女OSA的發病率為24%。習慣性打鼾是OSA的標志特征，Ursavas等［3］通過問卷調查研究發現，在年齡相匹配的208名非妊娠對照組中習慣性打鼾的發生率為1.9%，在469名的妊娠孕婦組中習慣性打鼾于妊娠前為2.5%，而在妊娠晚期則達11.9%（P＜0.001）。在Sahin等［4］的前瞻性觀察研究中，對有頻繁打鼾或呼吸暫停的孕婦進行PSG檢查，其中35名接受PSG檢查的孕婦中有4個（11.4%）診斷為OSA。雖然在妊娠人群中OSA確切的發病率尚缺乏大樣本的流行病學調查研究，但在妊娠人群中OSA的發病率是有所提高的，提示妊娠促使了OSA的發生和發展。其可能機制為妊娠婦女由于子宮增大，膈肌上抬從而使功能殘氣量（FRC）減少20%［5］，睡眠本身亦使功能殘氣量下降，兩者作用的相加使孕婦在睡眠時功能殘氣量的下降更明顯。隨著妊娠期雌激素和孕激素水平的明顯增加，可能導致上氣道粘膜充血、水腫，出現鼻充血，鼻炎［6］，同時孕酮通過作用于中央化學感受器使呼吸驅動明顯上調，為保持與上調的中央呼吸驅動一致，膈肌活動增加努力使上氣道產生更大的吸氣負壓。這些明顯生理變化可能增加了睡眠時上氣道塌陷的趨勢，使懷孕期間打鼾、OSA的發病率增加。HDCP是妊娠期所特有的疾病，在我國發病率為9.4%～10%，國外7%～12%［7］，其包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、妊娠合并慢性高血壓等。HDCP的臨床表現為高血壓、蛋白尿、水腫，嚴重時出現抽搐、昏迷、心腎功能衰竭，甚至發生母嬰死亡。OSA是高血壓的獨立危險因素［8］，也可能是HDCP發生和發展的重要因素。目前國內外已開展了一些有關于它們之間關系的研究。朱文昭等［9］對465例孕婦妊娠3個月后進行的問卷調查研究發現，鼾癥孕婦中有12.2%出現妊娠高血壓，7.8%出現了先兆子癇，較非鼾癥孕婦（3.4%）有明顯的統計學差異。2007年Pérez-Chada等［10］進行橫斷面研究，通過對在分娩當天的孕婦進行問卷調查，發現在156名打鼾者中HDCP的患病率達42%，而年齡、孕期相匹配的291名非打鼾對照組中HDCP的患病率為27%，差異有統計學意義。并發現打鼾是HDCP獨立于孕前體重指數，孕期體重增加，頸圍、吸煙、酒精和年齡的危險因素。Chen等［11］進行的橫斷面研究中，調查了791名經PSG檢查確診為OSA和3 955隨機選取的沒有OSA的妊娠婦女，通過條件Logistic回歸分析對收集的數據進行分析，結果顯示無OSA妊娠婦女先兆子癇發生率為0.5%，而有OSA妊娠婦女先兆子癇發生率達1.4%（11／791），調整后OR為1.60（95%CI，2.16-11.26）。Champagne K等［12］則從反方向探討OSA與HDCP的關系，他們對17位合并HDCP的妊娠婦女及33位血壓正常的妊娠婦女進行病例對照研究，通過整夜的多導睡眠圖檢查，利用logistic回歸分析發現，合并HDCP及血壓正常的妊娠婦女的AHI分別為（38.6± 36.7）、（18.2±12.2），調整產婦年齡，孕周，孕前體重指數等因素后得到的OR為7.5（95%可信區間3.5-16.2），提示HDCP的出現與OSA似乎存在強烈相關聯。

2 OSA引起或加重HDCP機制探討

2.1 間歇缺氧致胎盤形成不良 HDCP的發病機制目前尚未完全明確，其潛在病理學表明，孕早期胎盤滋養層對母體侵入過淺、子宮螺旋小動脈重塑障礙是其發病的主要原因。目前國內外已有大量研究證明妊娠早期氧分壓變化與滋養細胞侵入能力的變化密切相關［13-14］。胎盤形成過程中，滋養層細胞的侵潤能力決定妊娠的結局，而滋養層細胞的增殖和侵潤能力受局部微環境因素的精細調控，如氧分壓、激素、細胞因子、生長因子和細胞外基質糖蛋白以及各種轉錄因子等，其中缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）作為重要因子，在調節滋養細胞表型轉換和胎盤血管發育中發揮重要的作用。大量研究發現［15-16］，HDCP患者的胎盤組織中HIF-1α表達水平較正常妊娠患者明顯增加。妊娠合并OSA患者反復睡眠呼吸暫停致間歇低氧，增加了HIF-1α表達［17］，而HIF-1α通過傳導缺氧信號，激活與缺氧相關聯的基因，參與了對滋養細胞分化及侵蝕能力的調控，使滋養細胞的增殖活動增強，對母體侵入過淺，子宮螺旋小動脈重塑障礙。提示了OSA可能通過間歇低氧促進HIF-1α的異常表達促使胎盤形成不良，從而參與HDCP的發生。

2.2 交感神經興奮性增強高血壓患者中存在交感神經系統的過度興奮，且興奮程度與血壓的增長幅度呈正相關［18］。2013年中國的OSA相關性高血壓臨床診斷和治療專家共識［19］中指出交感神經活性增強是OSA引起高血壓的最關鍵因素。Hans等［20］通過對9名妊娠并發先兆子癇及其相匹配的8名血壓正常的妊娠婦女在腓總神經至腓骨小頭間的節后神經束內置入單極鎢微電極，并將電極與放大器、示波器等連接來進行節后交感神經興奮性測定，發現與血壓正常的妊娠婦女相比，HDCP的先兆子癇者交感神經呈過度興奮狀態，這些數據表明交感神經活性會增加HDCP發生機率。合并有OSA的妊娠婦女在夜間睡眠中由于呼吸暫停出現的低氧、高碳酸血癥以及體液、神經的調節障礙會引起交感神經張力增強和副交感神經張力減低［21-23］，可能誘發加重HDCP的風險。

2.3 氧化應激在動物實驗中，間歇性缺氧導致氧化應激、炎癥反應并降低抗氧化劑的水平［24］。越來越多的證據表明，OSA是一種氧化應激性疾病，患者由于長期處于缺氧復氧的狀態，類似于缺血-再灌注損傷的作用，導致體內大量氧自由基的產生，使得腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性的增強，引起氧化應激的發生使血壓增高，同時OSA的嚴重程度與氧化應激的程度呈現正相關［25］。在妊娠的OSA患者，OSA引起的氧化和抗氧化能力的失衡狀態使得患者子宮-胎盤灌注減少，導致局部缺氧，從而產生大量的反應性活性氧的生成，進一步加重了氧化應激的程度。Sharma等［26］檢測并比較了健康和先兆子癇的孕婦的氧化應激標志物和抗氧化劑的水平，發現在先兆子癇孕婦組中氧化應激標志物水平均顯著高于正常對照組，抗氧化劑水平均顯著降低于正常對照組，這一數據提示了OSA通過過度的氧化應激反應參與了HDCP的發生。

2.4 炎癥反應炎性反應可以引起血管內皮功能的紊亂，改變血管的結構和彈性，進一步誘發血管收縮。侯常等［27］研究發現，重度子癇前期組血清CRP水平明顯高于輕度子癇前期組，且全部子癇前期組血清CRP水平均明顯升高，提示HDCP的發生、發展與炎性因子的水平升高有關；OSA患者特征性的夜間間歇低氧可誘導多種炎性因子水平增高，介導白細胞和血管內皮細胞的炎性反應，增加血管阻力并破壞血管的擴張功能，引起血壓的升高。蘇彤等［28］通過檢測妊娠婦女血清中性粒細胞激活肽-78（ENA-78）發現，OSA合并高血壓組ENA-78濃度明顯高于單純OSA組和正常妊娠組，單純OSA組的ENA-78濃度明顯高于正常妊娠組并且與OSA的程度呈正相關；提示OSA通過炎癥反應參與了HDCP的病理過程。

2.5 血管內皮損傷妊娠合并OSA者，因OSA介導的低氧血癥可以激活粘附因子，使血管內皮細胞的白細胞活化，加重血管內皮損傷，導致血管管腔狹窄和動脈收縮，同時OSA誘導的胎盤缺氧、缺血后會釋放出一系列損傷內皮的溶解酶和氧自由基進入體液循環，引起收縮因子和舒張因子比例失調，從而引發HDCP的發生。在蘇彤等［28］的研究中亦發現OSA合并HDCP組的血漿血管內皮細胞鈣粘蛋白濃度明顯高于單純OSA組和正常妊娠組，單純OSA組的明顯高于正常妊娠組，提示OSA部分參與了HDCP的病理過程可能。

2.6 改變脂肪因子脂肪組織不僅是儲存能量的場所，更是分泌多種細胞因子和生物活性物質、參與炎癥、凝血高血壓等疾病過程的內分泌器官。目前認為肥胖與妊娠期高血壓密切相關［29］，有相關研究表明，妊娠高血壓的發生發展過程中有相關脂肪因子如腫瘤壞死因子-a，白介素-6等的直接參與［30］。OSA可能通過氧化應激［31］、炎癥反應［32］，和交感神經激活［33］影響脂肪因子水平。

2.7 血液流變學異常OSA患者長期的低血氧狀態刺激腎臟分泌促紅細胞生成素 （EPO），且EPO的水平與OSA的嚴重程度呈正相關［34］，EPO水平的增高引起血液黏滯度和外周阻力的增加，增加了高血壓發生率并加重高血壓程度［35］；葉亮等［36］研究發現，OSA可造成血液黏滯度增高，血液流變性質發生異常；同時，妊娠時血容量增加，更易促進高血壓的發生、發展。研究證實，血液流變學指標的變化出現在HDCP臨床癥狀出現之前，并與病情嚴重程度密切相關，因此HDCP作為一種異常血液流變性疾病，血液流變性的改變對其發生和發展起著重要作用。

3 結語

綜上所述OSA與HDCP的發生發展密切相關。對HDCP的干預治療手段目前尚無重大突破，僅僅局限于傳統的休息、鎮靜、解痙和降壓等對癥治療，且藥物治療常常受到妊娠的限制，治療效果不盡人意。因此，對于OSA合并HDCP患者，通過控制OSA達到妊娠高血壓的改善將成為新的研究領域，持續氣道內正壓通氣（CPAP）是普通OSA患者的首選治療，對于有OSA的妊娠婦女。研究顯示［37］，妊娠期間行CPAP治療其安全性及耐受性良好。也有研究證實［38-39］，妊娠高血壓孕婦對經鼻CPAP（nCPAP）耐受性良好，合并OSA的孕婦經nCPAP治療亦未有不良事件報告［40-41］。徐仲等［42］對妊娠合并OSA的患者進行為期1周的nCPAP治療，發現妊娠合并OSA患者的平均動脈壓、尿蛋白、白細胞介素-6、晚期氧化蛋白產物等各項指標較治療前有了顯著的改善。李翀等［43］也發現，先兆子癇并存OSA患者經1周nCPAP治療后，AHI、收縮壓、血清IL-18水平均顯著降低；舒張壓亦有明顯下降。這些數據提示，短期nCPAP治療可通過降低機體的氧化應激與炎癥反應水平，從而達到控制妊娠合并OSA患者繼發出現HDCP的目的。Guilleminault等［38］研究發現，有妊娠高血壓患者在孕早期開始經適合壓力的nCPAP治療，血壓無明顯升高。Poyares等［39］對習慣性打鼾合并高血壓的孕婦進行的研究，發現與非nCPAP治療組相比，nCPAP治療組血壓明顯降低，對胎兒未見不良影響，且嬰兒產后1 min的Apgar評分明顯增高。

目前對于OSA合并HDCP患者血壓或AHI的升高至什么指標時應該用nCPAP治療尚有待于進一步的研究。nCPAP作為一種非藥物的無創治療手段，對母體和胎兒未發現毒副作用，可考慮在臨床上逐步推廣應用。此外，在妊娠婦女中，避免體質量的過度增加和仰臥位睡眠，規律的產前運動可預防OSA的發生，從而減少HDCP的發生。

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The Relationship Between Obstructive Sleep Apnea and Hypertensive Disorder Complicating Pregnancy

Pan Fengjin，Liu Jianhong. Guangxi Sleep Respiratory Disease Diagnosis and Treatment Center the People’s hospital of Guangxi Zhuang Automomous region，Nanning 530021，China

Hypertensive disorder complicating pregnancy（HDCP），a peculiar disease during pregnant period，is the leading cause ofmaternal and perinatalmorbidity and mortality.The incidence of obstructive sleep apnea（OSA）increases with the change of the body state and hormones that occur in pregnance.Many studies have shown that OSA is a risk factor for hypertension，and maycontribute to the occurrence and development of HDCP.In this article，we will summarize the status of OSA combined with themechanism of HDCP.

Obstructive sleep apnea；hypertensive disorder complicating pregnancy

530021南寧，廣西壯族自治區人民醫院