傳統中醫療法治療失眠的臨床試驗
——現狀與展望

楊穎輝 陳海勇 鐘家輝 張樟進

·綜述·

傳統中醫療法治療失眠的臨床試驗
——現狀與展望

楊穎輝 陳海勇 鐘家輝 張樟進

失眠是一種常見精神疾病。多種中醫療法，包括中藥、針灸、穴位按摩及耳穴療法等，已長時用于治療失眠。在過去十年，已有許多隨機對照試驗檢驗這些中醫療法治療失眠的療效，亦有一些薈萃分析系統評價中醫療法治療失眠的臨床療效。在這篇綜述中，我們回顧近期有關中醫療法治療失眠的療效和安全性以及對未來研究的建議相關文章。目前已經有超過10篇的系統評價總結中醫治療失眠的療效。最常用的治療失眠的方劑是歸脾湯、血府逐瘀湯和丹梔逍遙散。最常用的單味中藥有酸棗仁、夜交藤和茯苓。失眠最常用穴位有神門、印堂、三陰交、百會、安眠和四神聰。總而言之，雖然有研究指中藥、針灸、穴位推拿和耳穴療法比安慰劑對照、苯二氮?類藥物或其他療法更有效治療失眠，但綜觀這些隨機對照試驗，方法學質量較低，因此這些看似正面的結果需要小心解讀。大部份的隨機對照試驗被評為低質量原因為：①未清楚報告隨機方法；②未使用盲法（不論是對病者或對評估者）；③未清楚報告退出人數及原因。這些問題均可導致偏倚結果。將來的隨機對照試驗需更嚴謹的設計，如采用精確的診斷標準、安慰劑對照、雙盲設計，用客觀的量表評估睡眠，標準化的不良反應報告記錄以及客觀評價中醫治療失眠的優勢和風險。

針灸；針刺；穴位；推拿；耳穴；失眠

失眠是最常見的睡眠障礙。失眠癥狀(Insomnia symptoms)可表現為難以入睡、難以維持睡眠(包括睡中易醒或醒后難再入睡)、清晨早醒后不能再入睡及睡后不能得到休息。根據美國精神醫學學會2013年出版的“精神疾病診斷與統計手冊第五版(DSM-5)”中睡眠障礙(Insomnia disorder)的診斷須要符合以下條件：①以不滿睡眠的量和質為主訴，伴隨一個或多個失眠癥狀；②睡眠問題導致在社交、工作、學業、行為或其他重要領域出現臨床上的顯著困擾或障礙；③每周至少有3個晚上出現睡眠困難；④睡眠困難存在至少3個月；⑤盡管有充足睡眠的條件，睡眠困難依然出現；⑥失眠無法以另一種睡眠障礙解釋（例如渴睡癥、呼吸有關的睡眠障礙等）；⑦失眠不是由于某種物質（例如，濫用藥物）的生理效應引起；⑧現時所患的精神病和疾病不能充分解釋失眠的成因［1］。

現時仍未有DSM-5所定義睡眠障礙的患病率研究。綜合以往流行病學調查結果，失眠癥狀的患病率約為1/3［2］。根據一項在北京地區調查發現，約9.2%的北京市民有至少一種失眠癥狀，包括入睡困難（7.0%）、難以維持睡眠（8.0%）及過早睡醒（4.9%）。但當中只有5.4%的失眠患者會向醫生表述自己有失眠問題［3］。研究發現，失眠可能導致疲勞、煩躁、日常功能受損。同時失眠亦與生活質量下降、交通事故、工作表現下降及曠工有關［4-5］。早期診斷和治療失眠尤為重要，因為未經處理的失眠除可導致意外，亦可能發展成焦慮和抑郁癥［6］。

1 現時治療失眠的有效方法

現時公認能有效治療失眠的療法有藥物治療及心理治療，但這些療法也有其局限性。藥物療法，如安眠藥盡管有實時效果，但長期使用的療效未確定，且有機會產生依賴和濫用。此外，服用這類藥物可能出現不良反應，如昏昏欲睡、認知損害、以及運動不協調等［7］。心理療法有長期療效，但治療需要用較多時間，而且需要經由受過專業訓練的醫生給予治療，所以很大程度上仍未廣泛應用［8］。由于目前可用的治療方法都有其局限性，所以很多患者都會使用其他療法治療失眠。

中醫治療包括中藥、針灸、推拿、耳穴等療法，均可用于失眠的治療。雖然中醫治療失眠有一定優勢，但過往較少有嚴謹的隨機臨床研究去驗證中醫療法治療失眠的效果。直至近年有關中醫治療失眠的隨機對照臨床研究刊物相繼發表。鑒于失眠是常見病，而且中醫療法常用于治療失眠，所以我們進行了這篇文獻綜述以評估總結現時中醫療法治療失眠的療效。本文的目的是回顧目前有關中醫治療失眠的療效及安全實證。

2 主要內容

2.1 中藥治療失眠的系統回顧：①療效：近年有一個關于中藥治療失眠的系統回顧［9］。當中檢索了5個中文和10個英文的數據庫，分析了以隨機對照試驗驗證中藥治療失眠的研究。該系統回顧總共納入了 217篇研究，但當中只有 8篇Jadad評分≥3分（中等質量），其余209篇均為低質量研究（Jadad評分1-2分）。研究被評為低質量研究主要是因為這些研究未報告隨機方法、沒有采用盲法及沒有報告參加者退出研究的人數及原因。雖然分別有73.4%及81.8%于納入的研究指出藥優于苯二氮?類安眠藥和安慰劑治療失眠，但由于研究質量低，所以不行薈萃分析。將中等質量的研究行薈萃分析后發現，中藥與西藥安眠藥療效及安慰劑治療失眠療效相若。由于只有少數研究有中等方法質量能進行薈萃分析，要確切肯定中藥治療失眠的療效尚待更多大型的隨機對照試驗驗證。該回顧亦發現根據過往隨機對照試驗，跟中藥相關的不良事件的出現率與中藥安慰劑相似，但比西藥低。中草藥常見的副作用包括胃腸道癥狀、疲勞、頭痛、頭暈、盜汗等，但未有嚴重不良事件的報告。在納入的217篇研究中，最常用的治療失眠的方劑是歸脾湯、血府逐瘀湯和丹梔逍遙散。最常用的單味中藥有酸棗仁、夜交藤和茯苓。另一篇系統回顧總結了酸棗仁湯治療失眠癥的有效性和安全性［10］。該回顧納入了12項隨機對照試驗，共1 376名失眠患者。作者發現納入的研究多數結論是酸棗仁湯比苯二氮?類安眠藥治療失眠療效更顯著，但這些研究的方法存在局限，包括對隨機方法和分配隱藏方法描述不足，沒有使用盲法和無安慰劑對照，以及樣本數量小等。所以盡管這些研究有明顯的正面發現，作者總結指出現時沒有足夠的證據來支持酸棗仁湯的療效。亦因為只有3個隨機對照試驗報告了不良事件，而沒有足夠的證據作出酸棗仁湯是安全的結論。②用藥規律：除關于中藥治療失眠療效的系統回顧，近年亦有關于治療失眠的中藥及穴位的系統回顧發表［11］。該篇回顧綜合了227篇，以中藥或針灸治療失眠而且報告了病人證型分布的臨床研究(包括隨機對照試驗、對照試驗及系列病例報告)。結果發現，在17 916個失眠病例中，最常見的證型依次為心脾兩虛（22.3%）、陰虛火旺（16.3%）和肝郁化火（10.1%）。從87篇關于中藥治療失眠的臨床研究歸納出，酸棗仁、茯苓、夜交藤、甘草和白芍是常用于治療失眠的中藥。

2.2 針灸治療失眠的系統回顧：過往已有多篇關于針灸治療失眠的系統回顧文章［12-20］，但當中有些回顧未檢索中文數據庫，所以未能全面歸納針灸治療失眠的證據。這些系統回顧除了包括傳統針刺療法外，亦包括了以其他方式刺激穴位的療法，例如穴位推拿、耳穴療法及經皮神經電刺激（Transcutaneous electronic nerve stimulation，TENS）。現根據不同的刺激方法分類報告如下：①針刺針灸：以往針灸治療失眠的系統回顧多只檢索英文數據庫，直到2009年才有第一篇同時檢索中英文數據庫的系統回顧發表［19］。該篇系統回顧納入了20篇以針刺針灸為單一療法治療失眠的隨機對照試驗，并發現大多數隨機對照試驗的結論是針刺治療明顯比苯二氮?類藥物治療失眠更有效，針刺治療和苯二氮?類藥物的平均有效率分別為91%和71%。盡管有這些正面的結果，但礙于納入的研究在失眠的診斷含糊、隨機方法不當及未使用盲法等局限，針刺治療是否比其他治療方法有效尚未能確定。

卓氏等2012年在Cochrane協作網發表了最新一篇針灸治療失眠的系統回顧［14］。該篇回顧包括了33篇以針刺、穴位推拿、耳穴、及經皮神經電刺激治療失眠的隨機對照臨床研究。其中6篇是以針刺為單一治療及 14篇以針刺配合其他療法治療失眠的隨機對照臨床研究。在納入的隨機對照臨床研究中，有4篇是比較針刺治療與假針（sham acupuncture），薈萃分析發現針刺治療能顯著改善失眠嚴重指數（Insomnia severity index，ISI）的評分。金氏等［21］、楊氏［22］的研究還有量度其他睡眠指標。針刺比非穿刺性假針能改善中風后失眠患者的總入睡時間。楊氏則發現電針刺比非穿刺性安慰針更能改善原發性失眠（Primary insomnia）患者的睡眠效率（Sleep efficiency，均數差＝7.50，95% CI：1.39 to 13.61，P＝0.02）。至于針刺配合西藥治療與西藥治療對比，薈萃分析結果顯示失眠病人改善的有效率在針刺配合西藥治療明顯較高。另外只有少數隨機對照臨床研究，報告了研究過程中出現的不良反應，可能與針刺有關的不良反應有：針刺時出現疼痛、頭痛、手痹和癥狀加重等，但與對照組比較未有顯著差異。雖然這篇系統回顧未有為納入研究的語言設限，但檢索過程中未有包括一些主要的中文數據庫，所以可能導致一些以中文發表的隨機對照臨床研究未有包含在這個系統回顧。②穴位推拿：近年有關于穴位推拿、反射療法及耳穴療法治療失眠的系統回顧［20］。當中檢索了5個中文和10個英文的數據庫，審視了以隨機對照試驗驗證這些以物理壓力刺激穴位治療失眠的臨床研究。該系統回顧納入了19篇穴位推拿、5篇反射療法及16篇耳穴療法的隨機對照試驗。在楊氏等的系統回顧中共納入了19篇穴位推拿治療失眠的隨機對照試驗，其中6篇均發現穴位推拿治療比假穴位推拿（在非穴位施行推拿或只作輕觸而不作推拿）在失眠問卷評分都有顯著改善；當中3篇中等質量的研究（Jadad評分≥3）行薈萃分析后亦有相同結果，證明穴位推拿治療能顯著改善失眠問卷評分。其中3篇比較穴位推拿與西藥安眠藥的隨機對照臨床研究發現，穴位推拿的有效率比西藥更高，另一篇隨機對照臨床研究則發現兩者并無顯著差異。有2篇隨機對照臨床研究則發現穴位推拿結合西藥安眠藥或抗抑郁藥比單純服同劑量西藥更能改善失眠問卷評分。但由于這些隨機對照臨床研究的方法質量較低，所以未能提供確切的結論去支持穴位推拿比西藥更能改善失眠。其余隨機對照臨床研究亦指出穴位推拿比老人院的常規治療、睡眠衛生教育、或苯二氮?類藥物結合頸牽引更能有效改善失眠，但亦是因為臨床研究方法質量問題而未能予以肯定的結論。③耳穴貼壓：在系統回顧［20］中，有 16篇耳穴療法的隨機對照試驗。當中有3篇比較耳穴貼壓與假耳穴貼壓治療失眠的隨機對照臨床研究，但暫時對耳穴貼壓治療失眠的治療療效未有一致結果。其中一個中等質量研究結果顯示，耳穴貼壓和假耳穴貼壓之間在改善睡眠問卷評分沒有顯著差異。另一種中等質量的研究發現，利用磁珠耳穴貼壓比假耳穴貼壓（燈芯草貼壓）更能改善由腕動計（Actigraphy）測量的總睡眠時間和睡眠效率（總睡眠時間均數差：52.7 min，95% CI：16.9-88.5；睡眠效率均數差：11.6%、95% CI：5.5-17.6，P＜0.001)，但采用王不留行的耳穴貼壓則與假耳穴貼壓沒有顯著差異。另一篇Jadad評分為2的研究發現，耳穴貼壓比假耳穴貼壓治療失眠在改善主觀睡眠質量及多導睡眠監測（Polysomnography）更有效。有10篇比較耳穴貼壓與西藥治療失眠的隨機對照臨床研究，但均為低質量研究。在 10項研究中，7個報導耳穴貼壓比西藥更能改善睡眠。另外有3篇隨機對照臨床研究比較耳穴貼壓和不施予任何治療，他們的結果分別發現耳穴貼壓能改善睡眠問卷評分、增加睡眠總時間及有較高的有效率。然而大部份臨床研究質量較低、樣本較小、而且評估員沒有使用盲法，所以結果很可能存在偏倚。在16篇耳穴療法的隨機對照試驗中只有 3篇報告耳穴療法組中出現的不良反應。其中一篇指耳穴組沒有不良反應報告，另有2篇報導有病例指刺激耳穴反應點時出現疼痛，但未有報導次數及嚴重程度。④穴位及反應點的使用規律：關于治療失眠的中藥及穴位的系統回顧中［11］，57篇是關于針灸及其他刺激穴位療法（包括傳統針刺、穴位推拿、艾灸、穴位注射、埋針、穴位敷貼）治療失眠的臨床研究。治療失眠常用穴位有神門、印堂、三陰交、百會、安眠和四神聰。按證型分類，治療心脾兩虛型失眠的常用穴位有心俞、神門、三陰交、脾俞、足三里、內關、百會、印堂、安眠、四神聰、風池和中脘。對于陰虛火旺型最常用穴位有神門、三陰交、腎俞、太溪、心俞、百會、內關、中脘、四神聰、氣海、印堂、安眠、風池、照海、關元。用于肝郁化火的常用穴有三陰交、太沖、神門、肝俞、中脘、內關、氣海、風池、關元、百會、下脘、腎俞和印堂。而常用的耳穴則有神門、皮質下、心臟、脾、交感、腎、腦、內分泌、神經衰弱點、胃、肝和枕部。

3 小結

近年不乏關于中醫治療失眠的隨機對照臨床研究及系統回顧發表。雖然當中大部份研究結果都指出中醫療法比安慰對照、西藥或其他治療更能有效地治療失眠，但綜觀這些隨機對照臨床研究的研究方法都有一定問題，包括未有清楚報告隨機方法或使用錯誤的隨機方法（如就診編號、先后輪流編組等）；未有使用盲法（不論是對病者或對評估者）及未有清楚報告退出人數及原因等。另外研究中所使用對失眠的診斷及評估方法亦可參考國際對睡眠醫學研究的建議，包括：①使用標準化的失眠診斷標準，例如DSM-5的失眠癥診斷標準；②使用睡眠日記來記錄各項睡眠指針如入睡所需時間、睡后醒來時間、總睡眠時間及睡眠效率等；③用客觀的量度睡眠方法，如腕動計或多導睡眠監測。比較以辨證論治中醫治療與常規化中醫治療的研究可以展示中醫療法治療失眠的價值。若要確定中醫治療失眠的療效，尚需更多大型及高質量的隨機對照臨床研究。

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Clinical Trials of Traditional Chinese Medicine for Insomnia: Current Status and Future Directions

Yang Yinhui,Chen Haiyong, Zhong Jiahui, Zhang Zhangjin*.*Psychology Department of Hong Kong University, Hong Kong, China

Zhang Zhangjin, Email：zhangzj@hku.hk

Insomnia is a prevalent condition. Traditional Chinese medicine (TCM), including Chinese herbal medicine, acupuncture, acupressure, and auricular therapy, have been used for treating insomnia for a long time. Over the past decade, a number of randomized controlled trials have been performed to examine the efficacy of various TCM treatments for insomnia. Several systematic reviews published to summarize the evidence of these treatments. In this selective review, we presented the most important findings of the recent studies and highlighted the future directions of research in the area. Over 10 systematic reviews on the efficacy and safety of TCM treatments for insomnia were examined. The most commonly used Chinese herbal formula for insomnia was Gui Pi Tang, followed by Xue Fu Zhu Yu Tang and Dan Zhi Xiao Yao San; while Suanzaoren (Ziziphusjujuba), Yejiaoteng (Polygonum multiflorum), and Fuling (Poria cocos) were the most frequently used single herb. The most selected acupoints included Shenmen(HT7), Yintang(EX-HN3), Sanyinjiao(SP6), Baihui(GV20), Anmian (EX-HN22), and Sishencong(EX-HN1). Although Chinese herbal medicine, acupuncture, acupressure, and auricular therapy have been reported to be more effective than placebo control, benzodiazepines, and other therapies in the acute treatment of insomnia, Most trials were rated as low quality trials as there was: ①no clear description of randomization method; ②no blinding on either the subjects or the assessors; and ③unclear report on the dropouts. These limitations may lead to biased results. Hence, the seemingly promising results should be interpreted with caution. Future studies should be improved with methodological rigorousness, such as precise diagnostic criteria, placebo-controlled and double-blind design, validated subjective scales, objective measures, and standardized adverse event monitoring are most warranted in order to accurately determine the benefits and risks of TCM treatments for insomnia. Studies comparing pattern-based individualized TCM treatments with standardized TCM treatments also helpto indicate the clinical values of TCM for insomnia.

Acupuncture；Needling；Acupoint；Massage；Auricular acupoint；Insomnia

香港醫院管理局中醫部撥款支持課題（Chinese medicine systematic review on the prevention and treatment for insomnia using acupuncture and/or Chinese herbal medicine）項目編號：8012012808；香港研究資助局一般研究基金（GRF：785813）；香港衛生署健康與醫學研究基金（HMRF：10111381）

香港大學中醫藥學院（張樟進、陳海勇）；香港大學精神醫學系（楊穎輝、鐘家輝）

張樟進，E-mail：zhangzj@hku.hk