艾司西酞普蘭治療首發重癥抑郁伴失眠患者的臨床試驗研究

丁巖 詹淑琴 季建林 潘集陽 焦志安 黃朝陽 李寧 侯月 王玉平

·臨床研究·

艾司西酞普蘭治療首發重癥抑郁伴失眠患者的臨床試驗研究

丁巖 詹淑琴 季建林 潘集陽 焦志安 黃朝陽 李寧 侯月 王玉平

目的觀察艾司西酞普蘭對首發重癥抑郁伴失眠患者睡眠因子的影響。方法中國地區4家中心開放研究，對伴失眠的首發重癥抑郁患者進行詢問病史、體格檢查、實驗室檢查、匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）和漢密爾頓抑郁量表（HAMD）等，符合入選標準并且沒有排除因素者進入試驗。受試者在開始治療前1天進行失眠嚴重指數量表（ISI）、蒙哥馬利抑郁量表（MADRS）、廣泛性焦慮量表（GAD-7）和臨床療效總評量表（CGI）的評分，并開始記錄睡眠日記。同時給予艾司西酞普蘭早餐后口服治療，初始劑量為5～10 mg/d。每天清晨與晚上記錄睡眠日記，在下一次訪視時返還給研究者。分別在開始治療第7天、第14天和第30天進行隨訪，再次完成PSQI、ISI、MADRS、GAD-7和CGI的評分。同時包括不良事件的記錄。每次隨訪后根據患者的療效調整艾司西酞普蘭的劑量，最高劑量為20 mg/d。對人口統計學特征、生命體征以及評分量表等應用SSPS 10.0軟件進行ANOVA分析。結果入組患者160例，男性67例，平均年齡（42 ±12）歲；女性93例，平均年齡（41±12）歲。在4個訪視點中體重、血壓、心率每兩個訪視點之間均無統計學差異。在4個訪視點中PSQI、ISI、MADRS、GAD-7和CGI的評分逐漸減少，并且每2個訪視點之間均有統計學差異。開始藥物治療第7天即有明顯的療效，這種療效從開始藥物治療的第30天仍然繼續強化。艾司西酞普蘭的劑量由初始劑量（9.7 ±1.5）mg，逐漸增加到（14.8±4.0）mg，在（14.8±4.0）mg水平發揮了比較理想的療效。只有2例患者出現輕微頭暈、心慌等不適。結論 失眠是抑郁癥患者最常見的癥狀，艾司西酞普蘭在治療伴失眠首發的重癥抑郁癥狀的同時可以很好地改善患者的失眠，效果明顯。本研究提示艾司西酞普蘭治療伴失眠首發的重癥抑郁癥患者的最佳有效劑量為15 mg/d。

艾司西酞普蘭；抑郁癥；失眠

抑郁癥（major depression）是一種常見而且也能導致殘疾的嚴重的精神疾病。抑郁癥常常伴發失眠，歐洲6國對1884例抑郁癥患者進行的調查顯示，睡眠障礙的發生率為 63%［1］。流行病學調查抑郁癥核心癥狀研究結果得出的前 4位重要癥狀是：抑郁情緒、興趣喪失、疲勞、睡眠障礙［2］。多導睡眠圖（Polysomnogram，PSG）同樣顯示抑郁癥患者存在明顯的睡眠問題［3］。DSM-Ⅳ和 ICD-10也都把睡眠障礙作為抑郁障礙重要診斷項目之一。雖然藥物和心理治療對抑郁癥都有明確療效，但是在臨床實踐中，抗抑郁藥物仍然是治療抑郁癥的主要手段。選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）在抗抑郁藥物治療中占有重要地位，其中艾司西酞普蘭是消旋西酞普蘭的純異構體，可以同時結合基本位點和異構位點，結合基本位點可以抑制5-羥色胺再攝取，而結合異構位點可以加強5-羥色胺再攝取抑制，因此自我加強了5-羥色胺雙作用機制。大量的研究已經顯示它具有更好的抗抑郁療效［4-6］。抑郁癥患者伴發的失眠與原發性失眠有很大的差別，前者以抑郁情緒為核心癥狀，失眠是其中癥狀之一，患者的失眠感受容易受到情緒等因素的影響，其中重癥抑郁癥患者的臨床癥狀受情緒因素影響更為嚴重。而原發性失眠則只是以失眠為主要癥狀。那么對于僅應用艾司西酞普蘭是否可以改善首發重癥抑郁癥患者的睡眠情況呢？本研究是觀察艾司西酞普蘭對首發重癥抑郁癥伴失眠患者睡眠因子的影響。

1 方法

中國地區4家中心，分別為首都醫科大學宣武醫院神經內科、上海中山醫院醫學心理科、廣州暨南大學附屬第一醫院、山東省立醫院心理科，開放研究，收集2011年9月至2012年5月的首發重癥抑郁癥伴失眠的患者。對其進行病史詢問，體格檢查，實驗室檢查，PSQI量表和漢密爾頓抑郁量表等，符合入選標準者進入試驗。

1.1 入選標準 同時符合下列標準者入組：①能理解本研究內容并簽署知情同意書者；②年齡在18～60歲之間者（包括18和60歲），男女不限；③符合美國精神障礙診斷與統計手冊第4版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，DSM-IV）之抑郁癥診斷標準［7］；④符合DSM-IV 失眠癥診斷標準；⑤匹茨堡睡眠質量指數量表(PSQI)總分［8］＞5分；⑥漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)［9］＞20分；⑦主觀的睡眠潛伏期≥30 min且每晚的主觀睡眠總時間≤6.5 h者；⑧體重指數BMI在18～34之間者（包括18和34）；⑨作息習慣應該在晚8：30到第2天中午12：00之間者。

1.2 排除標準 符合下列任何一項者不得入組：①對艾司西酞普蘭或相關化合物包括西酞普蘭有已知的過敏史者；②接受過其它抗抑郁治療的重癥抑郁癥患者；③重癥抑郁癥復發的患者；④在過去5天內，服用過影響醒睡功能的其它藥物或保健品；⑤在過去30天內，參加過任何其它臨床研究者；⑥有嚴重的神經系統疾病以及內科系統疾病者；⑦過去3個月內，因工作關系改變作息時間者等。初始篩選合格的受試者在簽署知情同意書后開始治療。治療前1天進行PSQI、ISI、MADRS、GAD-7和CGI的評分，并開始記錄睡眠日記。同時給予艾司西酞普蘭早餐后口服治療，初始劑量為5～10 mg/d，在開始治療后的每天清晨與晚上記錄睡眠日記，在下一次訪視時返還給研究者。分別在開始治療第 7天、第14天和第30天進行隨訪，再次完成PSQI、ISI、MADRS、GAD-7和CGI的評分。同時包括不良事件的記錄。每次隨訪后根據患者的療效調整艾司西酞普蘭的劑量，最高劑量為20 mg/d。對人口統計學特征（年齡、身高、體重）、生命體征（血壓、心率）以及評分量表等應用 SSPS10.0軟件進行ANOVA分析。

2 結果

入組患者160例，男性67例，平均年齡（42 ±12）歲，女性93例，平均年齡（41±12）歲。在4個訪視點中體重、血壓、心率每2個訪視點之間均無統計學差異（見表1）。在4個訪視點中MADRS評分、GAD-7評分、CGI評分逐漸減少，并且每 2個訪視點之間均有統計學差異（見表2）。在4個訪視點中ISI評分、PSQI評分逐漸減少，并且每2個訪視點之間均有統計學差異（見表 2）。開始藥物治療第 7天即有明顯的療效，包括抑郁癥狀以及睡眠因子，這種療效在開始藥物治療的第30天時仍然繼續強化。艾司西酞普蘭的劑量由初始劑量（9.72±1.51）mg，逐漸增加到（14.76±4.00）mg。不僅在抑郁癥狀方面，且對于睡眠癥狀的改善，在（14.76± 4.00）mg水平發揮了較好療效。僅2例分別出現了頭暈、心慌等副反應癥狀，堅持服藥一周后緩解，未做特殊處理。

表1 各訪視點心率、血壓和體重之間的比較(±s)

表1 各訪視點心率、血壓和體重之間的比較(±s)

訪視時間 例數 心率（次/min） 收縮壓（mmHg） 舒張壓（mmHg） 體重（kg）基線 160 72.9±4.9 122.3±10.7 78.2±6.7 63.8±10.2第7天 160 73.0±4.5 122.2±9.7 78.0±6.5 63.9±10.第14天 160 72.9±4.3 121.9±9.9 78.0±6.4 63.8±11.1第30天 160 73.3±4.7 122.1±9.9 78.0±6.4 64.0±10.5

表2 各訪視點MADRS、GAD-7、CGI、ISI、PSQI評分及來士普劑量之間的比較(±s)

表2 各訪視點MADRS、GAD-7、CGI、ISI、PSQI評分及來士普劑量之間的比較(±s)

注：與基線比較，aP＜0.01；與第7天比較，bP＜0.01；與第7天比較，cP＜0.01

訪視時間例數 MADRS評分（分）GAD-7評分（分）CGI評分（分）ISI評分（分）PSQI評分（分）來士普劑量（mg/d）基線 160 33.4±7.4 9.5±5.2 5.1±0.9 19.9±5.3 15.0±3.0 9.7±1.5第7天 160 24.8±6.5a 7.1±3.1a 4.5±0.8a 17.3±4.7a 13.8±3.0 12.5±3.4ab第14天 160 17.8±5.6ab 5.0±2.2ab 3.8±0.8ab 13.2±4.2ab 11.4±2.9ab 14.6±4.0ab第30天 160 11.4±4.6abc 3.0±1.5abc 2.8±0.8abc 8.9±3.5abc 8.9±3.8abc 14.8±4.0ab

3 討論

據報道，失眠患者最突出的病理生理改變是下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的功能亢進［10］。表現為下丘腦室旁核分泌的促腎上腺素釋放激素（CRH）和腎上腺分泌的皮質醇明顯增加。CRH濃度高時擾亂睡眠，而濃度降低時增加睡眠［11］。動物和細胞模型已經證實5- 羥色胺再攝取抑制藥（SSRIs）等抗抑郁藥可以減弱HPA軸的功能［10］，抑制CRH的分泌，理論上起到治療失眠的作用。2012年《中國成人失眠診斷與治療指南》［12］中明確指出，目前臨床治療失眠的藥物選擇中包括抗抑郁藥物。雖然某些選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）無明確催眠作用，但可通過治療抑郁和焦慮障礙而改善失眠癥狀。因此這些SSRIs可以通過治療失眠的病因以及鎮靜作用，從而起到治療失眠的作用。大量的文獻也顯示艾司西酞普蘭抗抑郁效果明顯，包括重度抑郁癥患者，并且耐受性好，不良反應的發生率低。這點與我們的研究一致，患者在應用艾司西酞普蘭治療觀察的30天內，生命體征包括血壓、心率以及體重無明顯變化，不良反應輕微。抗抑郁效果顯著，在藥物治療的第7天開始即顯示出明顯的抗抑郁效果，并且這種效果分別在藥物治療的第 14天和第 30天時繼續得到強化，MADRS評分、GAD-7評分和CGI評分明顯改善。上述觀察已得到大量的文獻的證實，我們此次關注的是艾司西酞普蘭對首發重癥抑郁伴失眠患者睡眠因子的影響［13］。結果顯示， PSQI評分以及ISI評分在藥物治療的第7天開始明顯降低，并且這種效果分別在藥物治療的第14天和第30天時也得到了持續強化。研究認為睡眠障礙與某些精神障礙之間存在復雜的雙向關系，互為因果。睡眠障礙不僅是抑郁癥的一個癥狀，且對抑郁癥的臨床結局和病程有重要影響。睡眠障礙的改善也是評價抑郁癥狀療效、預后以及復發的重要指標。從以上數據同樣表明在首發重癥抑郁癥患者抑郁癥狀的輕重是與睡眠障礙的感受程度成正相關，因此在改善了抑郁癥患者抑郁癥狀的同時也使其失眠的癥狀得到改善。雖然我們的研究是治療前后的自身對照，同樣與安慰劑的對照研究與我們的結果也是一致的。

上述研究顯示，在第14天和第30天艾司西酞普蘭的治療劑量基本維持在15 mg。但其抗抑郁效果以及改善失眠的效果，在第30天時比第14天仍然有顯著改善，并且在此劑量時的耐受性與安全性也非常理想，因此我們推薦的艾司西酞普蘭治療劑量為15 mg/d。當然，我們的研究只是對患者進行了量表分析，沒做 PSG輔助檢查，但失眠的主觀感受對于患者而言也是非常重要的，如果能改善患者的主觀感受，會增加患者堅持治療的信心，有助于抑郁癥患者的恢復。雖然在艾司西酞普蘭開始治療的30天內，其抑郁癥狀以及失眠的癥狀都得到了明顯的改善，但是我們沒有繼續長時間的觀察。研究表明，睡眠障礙是抑郁癥患者治療后非常容易遺留下來的癥狀，也是抑郁癥患者自殺增加的獨立危險因素。經抗抑郁劑治療后殘留失眠與抑郁癥復發的有關。因此我們并不反對在應用艾司西酞普蘭治療伴有失眠的抑郁癥患者的同時，根據患者睡眠障礙的情況適當加用鎮靜安眠類藥物。關于上述研究中存在的問題，還需要進一步的試驗觀察。

［1］ Tylee A，Gastpar M，Lépine JP，et al. DEPRESS II(Depression Research in European Society II): a patient survey of the symptoms, disability and current management of depression in the community[J]. Int Clin Psychopharmacol，1999， 14(3)：139-151.

［2］ Nair J，Nair S，Kashani JH，et al. Analysis of the symptoms of depression-a neural network approach[J]. Psychiatry Res，1999，87（2-3）：193-201.

［3］ Benca RM，Obermeyer WH，Thisted RA，et al. Sleep and psychiatric disorders: a meta-analysis[J]. Arch Gen Psychiatry，1992，49（8）：651-668.

［4］ Wade A，Michael Lemming O. Escitalopram 10 mg/day is effective and well tolerated in a placebo-controlled study in depression in primary care[J]. Int Clin Psychopharmacol，2002，17（3）：95-102.

［5］ Lepola UM，Loft H，Reines EH. Escitalopram (10-20 mg/day)is effective and well tolerated in a placebo-controlled study in depression in primary care[J]. Int Clin Psychopharmacol，2003，18（4）：211-217.

［6］ Cipriani A，Furukawa TA，Salanti G. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis [J].Lancet，2009，373(9665)：746-758.

［7］ 美國精神病學會. 診斷與統計手冊: 精神障礙第4版[M].上海：上海精神醫學，1994.

［8］ 劉賢臣.匹茲堡睡眠質量指數[J].中國心理衛生雜志,1999（增刊）：31-35.

［9］ 湯毓華. 漢密爾頓抑郁量表[J]. 中國心理衛生雜志, 1999（增刊）：220-224.

［10］ Thomson F，Craighead M. Innovative approaches for the treatment of depression: targeting the HPA axis[J]. Neurochem Res，2008，33（4）：691-707.

［11］ Roth T， Roehrs T， Pies R. Insomnia: pathophysiology and implications for treatment[J]. Sleep Med Rev，2007，11（1）：71-79.

［12］ 中華醫學會神經病學分會睡眠障礙學組. 中國成人失眠診斷與治療指南. 中華神經科雜志[J]. 2012，45(7)：534-540.

［13］ Montgomery SA，Andersen HF. scitalopram versus venlafaxine XR in the treatment of depression[J]. Int Clin Psychopharmacol，2006，21(5)： 297-309.

Clinical Research of Escitalopram on Treatment of Severe Depressive Patients with Insomnia in the First

Ding Yan, Zhan Shuqin*, Ji Jianlin, Pan Jiyang, Jiao Zhian, Huang Zhaoyang, Li Ning, Hou Yue, Wang Yuping.*Department of Neurology, Xuanwu Hospital, Capital Medical University，Beijing 100053 China

Zhan Shu-qin,Email：shqzhan@hotmail.com

ObjectiveTo observe the therapeutic effect of escitalopram on severe depressed patients accompany with insomnia. Methods We chose compatible patients through consulting medical history, physical examination, laboratory examination, Pittsburgh sleep quality index (PSQI) and Hamilton Depression Scale (HAMD) et al, and the patients were graded by index scale(ISI), Montgomery Depression Scale(MADRS), generalized anxiety scale(GAD-7) and the Clinical Global Impression Scale(CGI) the previous day, in addition began to record sleep diary. Meanwhile Patients were given oral escitalopram after breakfast, the initial dosage was 5～10 mg/d, recorded sleep diary in the morning and evening which gave researcher in the next visit. The clinical follow-up on the seventh day, fourteenth day and thirtieth day respectively, and graded by ISI, MADRS, PSQI GAD-7 and CGI again, including record adverse events also. The dosage of escitalopram was adjusted according to therapeutic effect, the highest dosage was 20mg/ day. ANOVA analysis of demographic characteristics, vital signs and scale based on SSPS10.0.ResultsIn 160 cases of patients, 67 males, mean age(42±12)years old, 93 females, mean age(41±12)years old. In the four visit, weight, pressure and heart rate hadno statistically difference. The scores of PSQ, ISI, MADRS, GAD-7 and CGI decreased, andeach of the two visits had significant difference. The therapeutic effect was obvious after the seventh day, which continued to strengthen on the thirtieth day. The dosage of escitalopram gradually increased from(9.7±1.5) mg to (14.8 ± 4.0) mg, and in (14.8 ± 4.0) mg level, it played an ideal effect, only 2 patients had a little discomfort of dizziness and palpitation.ConclusionInsomnia is the most common symptom of depressed patients, escitalopram can improve the symptom of severe depressed patients, and their insomnia furthermore. This study suggests that the best effective dose of escitalopram in the treatment of severe depressive patients with insomnia is about 15mg/day.

Escitalopram；Major Depression；Insomnia

首都醫學發展基金，抑郁癥全程量化的隨機對照研究，項目編號：303010050087

100053 首都醫科大學宣武醫院神經內科（丁巖、詹淑琴、黃朝陽、李寧、侯月、王玉平）； 200032 上海中山醫院醫學心理科（季建林）；510630 廣州暨南大學附屬第一醫院（潘集陽）；250021 濟南，山東省立醫院心理科（焦志安）

詹淑琴，E-mail：shqzhan@hotmail.com