多發性骨髓瘤血栓形成機制的研究現狀

楊 艷 楊林花

(山西醫科大學第二醫院血液內科，太原030001)

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種漿細胞異常增生的惡性腫瘤，以骨髓中異常漿細胞惡性增生，血清及尿液中出現單克隆免疫球蛋白，正常免疫球蛋白受到抑制以及溶骨病變為特征。近年來，血栓性疾病每年發病率在腫瘤患者中占0.5%，一般人群中占0.1%，腫瘤患者血栓形成的危險性比正常人上升5倍［1］。研究［2］表明骨髓瘤患者血栓的發生率高達10% ～15%，且隨著治療中新藥物的應用，血栓發生率會進一步升高。除了一些遺傳和獲得性因素，如凝血因子Ⅴ(factorⅤ，FⅤ)的Leiden基因突變、手術、制動、高齡、腫瘤等血栓形成的高危因素外，MM患者血栓形成的獨特機制包括疾病本身所導致的高黏滯血癥、血清中某些凝血因子的改變、蛋白C系統的異常、治療相關血栓以及單核苷酸多態性等［3］。盡管MM患者血栓的發生率很高，且血栓形成和發展是影響骨髓瘤患者預后的危險因素之一，但對其總的生存率影響不大，這與實體瘤不同［4］。因此，了解骨髓瘤患者血栓的發生機制以及在骨髓瘤患者中預防血栓的形成是必要的，尤其是在治療中聯合地塞米松的患者應引起重視，下面就此做一綜述。

1 MM患者血栓形成的可能機制

1.1 高黏血癥與血栓

M蛋白是漿細胞或B淋巴細胞單克隆惡性增生所產生的一種大量的異常免疫球蛋白，其本質是一種異常免疫球蛋白或免疫球蛋白的片段。MM患者產生大量的M蛋白與血液中紅細胞黏合成網絡，使血液黏度增高，因血液黏稠度增加又易發生血栓栓塞，最終出現高黏滯血癥的臨床表現，如出血、血栓形成，視力下降、突發性意識障礙或其他中樞神經紊亂等。高黏滯血癥最多見于巨球蛋白血癥，其次為MM，主要由M蛋白質量濃度、分子形式和聚合狀態等決定，易產生高黏滯血癥臨床表現的MM類型依次為IgM＞IgA＞IgG［5］。

1.2 凝血因子異常與血栓

一些獲得性的凝血因子異常，如組織因子(tissue factor，TF)、凝血因子Ⅷ(coagulation factorⅧ，FⅧ)、血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)的改變已經被確定與MM患者血液的高凝狀態有關。

TF可同時激活凝血因子Ⅸ和Ⅹ，啟動內外源性兩種凝血酶聯放大反應，在血栓形成過程中起著重要作用。Shimizu等［6］提出MM患者表達較高質量濃度的TF。另外，血細胞、單核細胞及腫瘤細胞等在活化或凋亡時從細胞膜上脫落的質膜片段，即微粒(micropartical，MP)也與MM患者易合并血栓相關。在生理條件下，MP的釋放是止血的作用，但若MP釋放超過一定量時，則可能形成血栓。根據微粒的細胞來源，微粒可分為血小板微粒(platelet microparticles，PMPs)、粒細胞微粒、紅細胞微粒及淋巴細胞微粒等。在各種不同細胞釋放的微粒中，能夠表達TF的微粒，即組織因子微粒(micropartical-tissue factor，MP-TF)的促凝活性最高。有報道［7］證實，MM患者的MP-TF在血漿中是高表達的。

凝血因子Ⅷ是參與血液凝固過程的蛋白質組分，在血管內皮損傷引起出血時被激活，介導血小板的黏附作用而發揮凝血功能。vWF是一種重要的血漿成分，可以與血小板膜糖蛋白(glycoprotein，GP)Ib-Ⅸ復合物及內皮下膠原結合，介導血小板在血管損傷部位的黏附;也可與因子Ⅷ結合，作為載體具有穩定因子Ⅷ的作用。此外，vWF還能結合GPⅡb-Ⅲa，參與血小板的聚集過程。在內皮細胞受刺激或損傷，以及機體處于應激狀態時，血漿vWF及FⅧ質量濃度升高。Auwerda等［8］的一項135例大樣本的研究證明在確診的MM患者中，FⅧ與vWF的質量濃度均顯著升高，且與疾病的狀態有關。

1.3 蛋白C系統異常與血栓

蛋白C系統是具有抗凝作用的血漿蛋白系統，包括蛋白C(protein C，PC)，蛋白 S(protein S，PS)，血栓調節蛋白(thrombomodulin，TM)，活化的蛋白C抑制物(activated protein C inhibitor，APCI)。

PC和PS都是依賴維生素K的抗凝蛋白，PC以酶原形式存在于血漿中。PS是PC的輔因子，可放大激活PC作用，在骨髓增生性腫瘤(myeloproliferative，MPN)患者中活化蛋白C(activated protein C，APC)敏感比值(activated protein C sensitivity ratio，APCsr)與PS 呈正相關(r=0.279，P=0.037)［9］。APC 通過滅活FⅤ和FⅧ、抑制FⅩa與血小板結合以及增強纖維蛋白的溶解3條途徑發揮抗凝作用。當發生活化的蛋白C抵抗(activated protein C resistance，APC-R)或PS異常時，其正常的抗凝機制就會受到影響，最終可能導致血栓形成。1997年就有報道［10-11］顯示在實體瘤患者中APC-R的發生率很高，且在并發靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的腫瘤患者較沒有發生VTE組更容易出現 APC-R［12-13］。近年來，有文獻［14］顯示 APCR在MM患者血清中的質量濃度也較高。

TM是一種廣泛存在于內皮細胞表面的跨膜糖蛋白，是啟動PC抗凝途徑中重要的輔助因子，通過與凝血酶結合成TM-凝血酶復合物參與機體抗凝和纖溶，是一項較穩定的反映血管內皮損傷的敏感指標。Petropoulou等［15］的實驗研究，在MM患者血漿中TM的質量濃度高于正常人，且沙利度胺組、地塞米松組治療的患者血漿TM質量濃度更高。由此可以推斷，TM質量濃度的增加可能與藥物或疾病本身造成的內皮損傷有關。

此外，一種分子結構類似FⅧ、FⅨ、FⅩ的維生素K依賴的蛋白，即蛋白Z(protein Z，PZ)在MM患者血漿中的表達較正常人低［16］。PZ可以通過結合磷脂表面的蛋白酶抑制物達到滅活FⅩa的作用，因此低PZ可能引起MM患者發生血栓。

1.4 治療相關的血栓形成機制

近年來，臨床研究［17-20］證實，新的抗腫瘤藥物沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米可明顯提高MM患者治療反應率，聯合地塞米松使用，會進一步增強其破壞骨髓瘤細胞的作用。但血栓事件的發生已被視為這些方案最嚴重的合并癥之一。

沙利度胺作為一種免疫調節劑，通過抑制血管的生成來誘導MM細胞凋亡或抑制其生長，在其發揮抗血管新生的同時可使 γ-干擾素(interferon-γ，INF-γ)和白介素-2(interleukin-2，IL-2)質量濃度升高，而前者可使血管內皮的血栓形成活性增高［4］。一項Meta分析結果［21］表明，沙利度胺、地塞米松及兩者聯合增加VTE的風險分別為2.6、2.8及8.0倍。

雷那度胺是一種類似沙利度胺的免疫調節劑。它通過調節分泌IL-2、IL-6、INF-γ的細胞信號轉導抑制因子1(suppressors of cytokine signaling 1，SCOS1)的表達［22］，以及使骨髓微環境中已經失調的核因子κB受體活化因子配體(receptor activator for nuclear factor-κ B ligand，RANKL)與骨保護素(osteoprotegerin，OPA)的比例恢復正常和抑制MM患者細胞中的黏附分子，如整合素 α8(integrin alpha-8，ITGα-8)、細胞黏附分子2(intercellular adhesion molecule 2，ICAM2)的表達發揮作用［23］。這或許是MM患者單獨使用雷那度胺時血栓的發生率較低的原因。一項對于難治/復發MM患者的多中心研究［24-25］顯示單用雷那度胺的血栓事件發生率為4.5%，而當其聯合地塞米松時血栓事件發生率會明顯上升，原因可能是由于藥物間相互作用，或藥物對骨髓瘤細胞的聚集作用以及對靜脈血管內皮的作用，使血栓形成增加。

硼替佐米作為一種蛋白酶體抑制劑用于MM患者，目前的報道［26］顯示，其血栓事件的發生率是較低，硼替佐米VTE的發生率＜5%。一項實驗研究［27］表明PSMC1基因缺陷的小鼠的巨核細胞在體外培養后不能產生血小板。Nayak等［28］在小鼠的研究中發現，當正常小鼠的頸動脈受到光化學刺激后，硼替佐米可延長其形成血栓的時間，且可以使多種細胞表達轉錄因子Kruppel樣因子(Kruppel-like factor2，KLF-2)增加，從而來延長血栓形成的時間。這些研究解釋了應用硼替佐米VTE發生率較低的可能原因。

1.5 其他血栓形成的可能機制

纖溶和抗纖溶系統異常也可能導致血栓的發生。研究［4］顯示MM患者血漿中IL-6、C反應蛋白(C reaction protein，CRP)和纖溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1)以及凝血酶激活的纖溶抑制物(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI)質量濃度明顯升高。Balcik 等［29］發現新確診的MM患者血漿中TAFI質量濃度與血清白蛋白和血紅蛋白質量濃度呈負相關，與β2微球蛋白質量濃度和疾病的分期呈正相關。單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms，SNP)也可以影響凝血功能，Dir等［30］發現MM患者中攜帶血管內皮細胞C 受體(endothelial protein C receptor，EPCR)4678G/C基因的血栓發生率降低。

2 MM患者并發血栓的防治

MM患者容易合并血栓，尤其當沙利度胺或雷利度胺聯合地塞米松或蒽環類藥物治療后，血栓形成風險明顯增加［31］。因此能夠準確評估MM患者血栓形成的危險因素，及時予以抗凝從而預防血栓形成顯得尤為重要。目前臨床上應用比較廣泛的有阿司匹林、低相對分子質量肝素、華法林等。一項659例以沙利度胺為治療基礎的MM患者的研究［32］顯示，除老年人外，使用阿司匹林、華法林或低分子肝素，對減少嚴重的血栓栓塞事件的發生、急性心肌梗死和猝死的發生率沒有明顯差異;在老年組，華法林的效果較低分子肝素差。目前對抗凝藥物選擇及劑量尚無統一標準，國際MM工作組建議:對于無或有1個VTE危險因素的MM患者口服阿司匹林預防，對于危險因素≥2的，應使用低相對分子質量肝素或足量華法林(2.0＜國際標準化比值＜3.0)進行預防［33］。

3 小結

綜上所述，MM患者處于一種易栓狀態，MM的治療與血栓的形成有明確的相關性，因此在治療上應針對患者選擇合適的方案，對血栓栓塞事件的危險程度進行評估，及時給予抗凝劑預防血栓的形成。對于MM患者形成血栓的機制尚未完全明確，需要進一步的研究探討。

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