“中國老年性黃斑變性臨床診斷治療路徑”解讀

年齡相關性黃斑變性 (age-related macular degenration,AMD) 是一種發病率隨年齡增加而上升，并導致中心視力下降的疾病,又稱為老年黃斑變性,其發病年齡一般在50歲左右,流行病學調查結果顯示,AMD已成為西方>55歲人群最主要的視力損害和致盲原因。世界衛生組織的研究報告表明,全球約有3000萬AMD患者,每年約有50萬人因此致盲[1]。

隨著人口老齡化不斷加劇,AMD在中國發病率逐年上升,已躍居為我國第3大致盲原因。為了規范及推動我國AMD診斷治療水平,中華醫學會眼科學分會眼底病學組制定了中國AMD臨床診斷治療路徑[2]。路徑以流程圖的形式出現,簡單明了,觀點來自大量的文獻,并遵循循證醫學原則對AMD的診斷、治療及隨訪進行了系統闡述。本文分別從背景、病史采集、初步檢查、分期標準、補充抗氧化維生素、診斷、治療要點和隨訪及再治療等7個方面系統地對路徑進行解讀。路徑推薦新生血管性AMD首選抗新生血管因子(VEGF)注射治療,每月1次,連續3次,再次治療的方法依據每月隨訪的臨床結果按需選擇;息肉狀視網膜脈絡膜病變(PCV)可首選光動力療法(PDT)治療或聯合治療;視網膜瘤樣增生(RAP)推薦抗VEGF注射治療,希望對各級眼科醫生有所幫助。

臨床診療路徑的制定是規范臨床治療,保護患者利益、提升臨床實踐的效率和質量的重要文件,是指導我國眼底病臨床和科研研究的里程碑式事件,路徑結合文獻資料和臨床經驗對于AMD的診斷、預防、治療及管理等方面進行了較為詳細的闡述，有助于推動眼底病臨床研究與國際接軌,規范我國AMD診斷治療,更有利于臨床醫生對患者制定出個體化的診療計劃。

路徑首先對AMD規范了定義,并指出其共同特點是黃斑部視網膜及其下的營養結構視網膜色素上皮和脈絡膜發生病變,從定義上包括了現在還存在爭議的PCV和RAP,有助于臨床醫生從總體上把握黃斑病變的治療。

我國AMD的患病率不斷上升,一方面和我國的人口壽命不斷提高有關[3],另一方面與城鄉人口增加,受教育水平增高,對疾病的認知度提高有關。AMD已成為我國老年人群不可逆視力損傷的主要原因。2010年上海盧灣區淮海街道對≥65歲老年人進行了一次眼相關流行病學調查顯示[4],致盲與低視力損傷原因中,AMD、老年性白內障、白內障術后、高度近視、眼球萎縮是前5位致盲與低視力眼病,其中致雙眼盲、低視力的首要損傷原因是AMD,致單眼盲、低視力的主要損傷原因是老年性白內障,其次是高度近視、AMD。黃曉波等[5]調查上海市北新涇街道≥60歲人群中AMD的患病情況,確診AMD患者477例(778眼),占受檢人群的13.36%。在60～69、70～79、≥80歲各年齡段人群中,AMD的檢出率分別為6.23%、14.98%和29.91%,在文盲、小學、中學及中學以上不同受教育程度人群中,AMD的檢出率分別為15.2%、18.75%、9.36%和8.22%,差異有統計學意義,其患病率接近國外發達國家的數據。

1 制訂背景

在2000年前,AMD的治療手段非常匱乏,治療局限于改善循環、活血化瘀藥物等治療。隨著新治療方法的出現,AMD的診斷、治療引起了眼科醫師的關注。目前,我國各地區各等級醫院診斷治療水平的差異也較大,導致AMD在基層醫院診斷率低,大量AMD患者得不到及時治療,盲和低視力人群增多,加重社會家庭經濟負擔。因此迫切需要建立中國的規范化臨床診斷治療流程,作為AMD診斷和治療的依據。

在中華醫學會眼科學分會眼底病學組組織下,通過檢索PubMed數據庫,獲取2007年1月1日至2012年8月30日間發表的AMD相關文獻1854篇。經過進一步限定關于診斷、治療的關鍵詞,共篩選出282篇文獻。納入Ⅰ級證據70篇,Ⅱ級證據53篇,Ⅲ級證據94篇。臨床路徑的制定廣泛參考了國外的資料，同時結合我國的實際情況,以流程圖的形式列出,簡便、清楚,易于參考。

2 病史采集的要求

隨著年齡的增加,人眼視網膜光感受器層細胞數目呈下降的趨勢,有研究表明隨年齡的增長,光感受器密度以及視網膜色素上皮層細胞密度均降低,按照年齡相關性疾病的慣例,≥50歲初次就診患者開始詢問相關病史,并和全身病史,家族史,個人史,吸煙、飲酒史,藥物、營養補充劑的使用情況等一并記錄。

3 初步檢查

“路徑”在AMD 篩查中選擇了眼科常見的檢查項目,即使基層的醫院也能夠完成。在診斷中尤其強調了Amsler表檢查的重要性,可以作為檢查、隨訪的依據,推薦了前置鏡下散瞳的眼底檢查,以準確發現AMD體征。

4 AMD的分期標準

本臨床路徑分期采用了國際普遍接受的分期標準,方便病歷的記錄及后期統計、總結等。按照2012年國際Beckmann AMD分類研究小組的新共識,將AMD分為無明顯年齡性改變、正常年齡性改變、早期AMD 、中期AMD 和進展期AMD。

在臨床中往往強調AMD的分類為干性、濕性,本次路徑中強調了沒有明顯年齡性變化和正常年齡變化2個階段,隨著醫患雙方對該病認知的提高,提醒患者要定期進行全面眼科檢查。早期AMD患者仍以眼科常規檢查為主,如果病變穩定無需做眼底照相或熒光素眼底血管造影檢查。

5 補充抗氧化維生素的建議

中期AMD患者除了隨訪外,路徑建議補充抗氧化維生素和礦物質、葉黃素、玉米黃質、長鏈(多聚)不飽和脂肪酸等。Seddon等[6]報道,每日攝入含6 mg 葉黃素和玉米黃質的果蔬后,AMD 患病風險降低57%。Snellen等[7]發現,葉黃素、玉米黃質攝入量與新生血管性AMD發病率間有明顯的反劑量依賴性,還有研究發現,攝入葉黃素和玉米黃質可降低 AMD患病風險,且2種物質攝入量與AMD發生率呈負相關[8]。Tan等[9]發現,高于平均葉黃素和玉米黃質攝入量的受試者患軟性或網狀玻璃膜疣的風險降低。為探究AMD患者與葉黃素和玉米黃質攝入量的關系,Olea等[10]以AMD 患者為研究對象開展了前瞻性的橫斷面研究,結果發現,79% AMD患者的葉黃素和玉米黃質日常攝入量不足。但補充是否會延緩AMD的進展,或改善黃斑區的功能,Ma等[11]進行了隨機、雙盲、安慰劑對照試驗來檢測葉黃素和玉米黃質對早期 AMD患者視網膜功能的影響,發現增補葉黃素和玉米黃質可改善早期 AMD 患者視網膜功能的異常癥狀。

Berrow等[12]的研究證實補充葉黃素可提高早期AMD患者的視力。馬樂等[13]的有關葉黃素干預對早期AMD患者生活質量影響的文章也支持這一觀點。Rosenthal等[14]報道,補充葉黃素6月后,補充量為2.5 mg/d、5 mg/d、10 mg/d的3組人群血清中葉黃素濃度分別增加2.0、2.9、4.0倍。Richer等[15]對90例AMD患者進行了為期1年的膳食干預研究,發現補充10 mg/d 葉黃素后,黃斑色素密度比對照組提高50%,視力、對比敏感度等視功能指標得到極大提高。“路徑”中提示服用β-胡蘿卜素者會出現皮膚顏色變黃，對于目前正在吸煙者和在1年內戒煙者發生肺癌的危險增加;服用鋅可增加患者因生殖泌尿系疾病住院的概率,且會導致銅缺乏性貧血[16-17]。因此,在考慮讓患者長期服用大劑量抗氧化性維生素和礦物質之前,應關注患者的全身情況。

6 診斷治療的要點

6.1 干性進展期AMD病變累及單眼,建議補充抗氧化維生素和礦物質,而病變累及雙眼則以觀察為主,本治療的建議來源于一項多中心隨機臨床試驗[18],納入了3000多例患者,研究時間為5年,結果顯示高水平的抗氧化劑(維生素C,E和β-胡蘿卜素)以及鋅明顯減少了進展期AMD和相關視力喪失的風險。當采用微量營養素聯合治療時,發生為進展期AMD高風險者的風險降低了25%。在相同的高風險組,只有一只眼患有中晚期AMD的患者,該營養素將視力損失的風險降低了19%。

6.2 新生血管性AMD根據解剖位置決定治療[19]，任何類型中心凹外的新生血管性病變都可以采用局部激光光凝及抗VEGF治療。中心凹下及中心凹旁病變推薦抗VEGF注射治療。在初始3月連續給藥后每3月給藥1次,或調整為按需給藥方案,如果不能堅持則改為二線治療,即抗VEGF治療聯合PDT治療。RAP的治療推薦抗VEGF注射。 PCV的治療方法主要包括PDT和玻璃體腔內注射抗VEGF及聯合療法。對于活動性病變影響黃斑區的PCV,治療是必需的[20],而有些靜止的病變病灶有可能自然減小或吸收。路徑推薦的治療建議是根據吲哚青綠眼底血管造影(ICGA)的檢查結果:單純的息肉樣病灶可以單獨行PDT治療,如PDT禁忌或無法實現,可采用抗VEGF藥物治療。聯合治療適用于分支血管網和息肉均有滲漏者、與PED相關的大量視網膜下滲液者、ICGA表現介于PCV和中心性滲出性視網膜脈絡膜炎(CNV)之間者,以及PCV和典型CNV混合病變者。一般情況下,抗VEGF藥物玻璃體腔注射要在PDT治療后48～72 h進行。關于PCV治療的最強的證據來源于EVEREST研究[21],結果表明息肉樣病灶消退率在單純PDT組明顯高于單純玻璃體腔注射抗VEGF組,最佳矯正視力在3組相對于基線均提高,但單純PDT組和單純玻璃體腔注射抗VEGF制劑治療組差異無統計學意義;單純PDT組黃斑中心凹厚度值相對于基線降低比單純玻璃體腔注射抗VEGF制劑治療組明顯,但差異無統計學意義。國內關于PCV治療的一篇系統評價[22]指出單純玻璃體腔注射抗VEGF制劑治療在促進病灶消退方面不及單純PDT或PDT聯合玻璃體腔注射抗VEGF制劑治療;聯合治療的遠期(2年)視力可能優于單純PDT。

7 隨訪和再治療

7.1 局部激光 一般在2～4周后復診,行光學相干斷層掃描(OCT)或熒光眼底血管造影(FFA)檢查;4～6周后再復診;之后根據臨床和FFA檢查結果決定復診周期。隨訪時除常規眼科檢查外,觀察單眼近視力變化(閱讀和Amsler表)[23]。符合以下任意1項者需要再次行激光光凝治療:(1)FFA在原始瘢痕邊界上、邊界內或新的獨立區域發現新的滲漏,預示又有新生血管;(2)這些“可治療”的新生血管離中心凹無血管區(FAZ)≥200 μm;(3)FAZ中心未曾有新生血管或激光光凝治療。

7.2 PDT治療 一般每3月復診1次直至病情穩定,如果前次PDT治療后3月±2周,FFA顯示脈絡膜新生血管(CNV)病灶存在滲漏,可以考慮再次PDT治療。如果前次PDT后視力下降,FFA顯示與最后一次治療前相比CNV病灶擴大,可以考慮提前再治療。

7.3 抗VEGF治療 先行每月1次連續3月的初始治療,再次治療的方法依據每月隨訪臨床結果按需選擇。再次治療見于下列情況[24-25]:(1)活動性病變有改善但仍持續存在;(2)病變改善但又重新出現活動性病灶[活動性病灶是指FFA檢查有新的CNV病灶、新的黃斑出血、OCT顯示視網膜內或下有積液、視網膜增厚、與病灶相關的視力下降、無反射暗區(PED)范圍增大];(3)對于漿液性PED治療前后無變化的可以考慮暫時終止治療;(4)無應答的病變可以考慮其他治療。

8 小結

隨著我國進入老齡化,AMD的診斷治療日益成為眼底病治療的熱點和難點,本路徑的公布對臨床工作有重要的指導意義。路徑的優點是以流程圖的形式出現,簡單明了,觀點來自大量的文獻,并按照循證醫學的原則進行了評估,但相應的國人文獻較少,我們期待著有關國人的大樣本隨機、對照臨床經驗結果能進一步豐富“路徑”的內容,以造福患者。

[參考文獻]

[1] Hogg RE, Chakravarthy U. Visual function and dysfunction in early and late age-related maculopathy[J].Prog Retin Eye Res, 2006, 25(3): 249-276.

[2] 中華醫學會眼科學分會眼底病學組中國老年性黃斑變性臨床指南與臨床路徑制訂委員會. 中國老年性黃斑變性臨床診斷治療路徑[J]. 中華眼底病雜志,2013,29(4):343-355.

[3] 中華人民共和國國家統計局.2010年全國第六次人口普查主要數據公報[J].中華計劃生育學雜志,2011,19(8):511.

[4] 馬曉蕓,吳建華,盧慧敏,等. 上海市盧灣區社區老年人盲與低視力流行病學調查[J].中華疾病控制雜志,2012,16(8):658-660.

[5] 黃曉波,鄒海東,王寧,等.上海市北新涇街道老年人年齡相關性黃斑變性的患病率調查[J].上海交通大學學報:醫學版,2012, 32(2):155-159.

[6] Seddon JM, Ajani UA, Sperduto RD,et al.Dietary carotenoids, vitamins A, C, and E, and advanced age-related macular degeneration. Eye Disease Case-Control Study Group[J].JAMA,1994,272(18): 1413-1420.

[7] Snellen EL, Verbeek AL, Van Den Hoogen GW,et al. Neovascular age-related macular degeneration and its relationship to antioxidant intake[J]. Acta Ophthalmol Scand,2002,80(4): 368-371.

[8] Moeller SM, Parekh N, Tinker L,et al.Associations between intermediate age-related macular degeneration and lutein and zeaxanthin in the Carotenoids in age-related eye disease study (CAREDS): ancillary study of the Women’s Health Initiative[J]. Arch Ophthalmol,2006,124(8): 1151-1162.

[9] Tan JS,Wang JJ,Flood V,et al.Dietary antioxidants and the long-term incidence of age-related macular degeneration: the Blue Mountains Eye Study[J].Ophthalmology,2008,115(2): 334-341.

[10] Olea JL,Aragon JA,Zapata ME,et al. Characteristics of patients with wet age-related macular degeneration and low intake of lutein and zeaxanthin[J].Arch Soc Esp Oftalmol,2012,87(4): 112-118.

[11] Ma L,Dou HL,Huang YM,et al. Improvement of retinal function in early age-related macular degeneration after lutein and zeaxanthin supplementation: a randomized, double-masked, placebo-controlled trial[J].Am J Ophthalmol,2012,154(4): 625-634.

[12] Berrow EJ,Bartlett HE,Eperjesi F,et al. The effects of a lutein-based supplement on objective and subjective measures of retinal and visual function in eyes with age-related maculopathy—a randomised controlled trial[J]. Br J Nutr,2013,109(11): 2008-2014.

[13] 馬樂,閆少芳,黃旸木,等.葉黃素干預對早期老年黃斑變性患者生活質量的影響[J].營養學報,2012,34(4): 327-331.

[14] Rosenthal JM, Kim J, de Monasterio F,et al.Dose-ranging study of lutein supplementation in persons aged 60 years or older[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci,2006,47 (12): 5227-5233.

[15] Richer S, Stiles W, Statkute L,et al.Double-masked, placebo-controlled, randomized trial of lutein and antioxidant supplementation in the intervention of atrophic age-related macular degeneration: the Veterans LAST study (Lutein Antioxidant Supplementation Trial)[J]. Optometry,2004,75(4): 216-230.

[16] The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group[J].N Engl J Med,1994,330(15):1029-1035.

[17] Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD,et al.Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease[J].N Engl J Med,1996,334(18):1150-1155.

[18] Age-related eye disease study research group. A randomized placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplement with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age related macular degeneration and vision loss: AREDS reports no 8[J]. Arch Ophthalmol, 2001, 119(10):1417-1436.

[19] Maruko I,Iida T,Saito M, et al. Clinical characteristics of exudative age-related macular degeneration in Japanese patients[J].Am J Ophthalmol,2007,144(1):15-20.

[20] Coppens G,Spielberg L,Leys A. Polypoidal choroidal vasculopathy,diagnosis and management[J].Bull Soc Belge Ophtalmol, 2011(317): 39-44.

[21] Koh A,Lee WK,Chen LJ,et al. EVEREST study: efficacy and safety of verteporfin photodynamic therapy in combination with ranibizumab or alone versus ranibizumab monotherapy in patients with symptomatic macular polypoidal choroidal vasculopathy[J]. Ratina,2012,32 (8):1453-1464.

[22] 王靜,王爾茜,陳有信,等.光動力療法與玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子制劑治療息肉樣脈絡膜血管病變的系統評價[J].中華眼科雜志,2013,49(12):1094-1103.

[23] Tan JS,Mitchell P,Kifley A,et al.Smoking and the long-term incidence of age-related macular degeneration:the Blue Mountains Eye Study[J]. Arch Ophthalmol,2007,125(8):1089-1095.

[24] Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Fung AE,et al.A variable-dosing regimen with intravitreal ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: year 2 of the PrONTO Study[J]. Am J Ophthalmol,2009,148(1):43-58.

[25] Li X, Hu Y, Sun X,et al.Bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration in China[J]. Ophthalmology,2012,119(10):2087-2093.