睡眠醫學及血壓變異性對合理應用降壓藥的臨床重要性

馬彥 孫書臣

·綜述·

睡眠醫學及血壓變異性對合理應用降壓藥的臨床重要性

馬彥 孫書臣

動態血壓監測與偶測血壓相比，能更全面更準確地反映血壓的整體水平，并且能夠更好地預測靶器官的損害。血壓與人體的生物節律密切相關，其晝夜波動通常分為杓型、深杓型、非杓型、反杓型這四種類型的節律。血壓變異性的研究與睡眠醫學密不可分。針對血壓的節律性變異，臨床上指導患者適時適量地服用降壓藥是非常必要的。這既是時辰藥理學關注的內容，也是睡眠醫學在多學科交叉的臨床實踐意義之一。

睡眠；生物節律；血壓變異性；高血壓；降壓藥；合理用藥

節律是生物的基本特征之一，使生物能更好地適應外環境并通過適配的相位關系保持生命過程的協調統一，人體的心理和生理活動也按照一定的方式呈周期性變化的規律，即人體的生物節律。人體的中央晝夜生物鐘存在于下丘腦的視交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus，SCN）。近年來，與人體的生物節律最密切相關的學科之一，睡眠醫學也一直在關注睡眠節律與內科疾病之間的關系。從科研和臨床方面看，高血壓病及其晝夜節律是關注最多的常見疾病之一。高血壓對我國人群不同類型的心血管病的歸因危險度均為第一位［1］，而血壓變異最大通常發生在清晨，研究發現晨起血壓過高是腦卒中發生的獨立的危險因素［2］，在從睡眠狀態轉為清醒并開始活動時，血壓從相對較低的水平，在短時間內迅速上升到較高的水平，即 “血壓晨峰”現象的出現。國外前瞻性研究結果進一步證實，血壓晨峰程度是獨立于24 h平均血壓水平，且與心、腦、腎等重要臟器損害有密切相關性［3］。

1 血壓的晝夜節律

血壓是人體的一項重要生理參數，會隨著人體生理節奏或外界環境的變化而呈現明顯的波動性，即血壓的變異性（blood pressure variability）。血壓受到如種族、性別、軀體活動、情緒影響、酒精或咖啡因攝入、環境溫濕度、膳食成分、睡眠-覺醒、自主神經張力、血管活性激素及血液學和腎臟變化因素等很多因素影響，而這些因素會相互作用于血壓的晝夜變化。傳統方法因為偶測血壓讀數測量的次數少，有時會存在測量誤差和白大衣效應，并不能完全、可靠地反映血壓的真實水平、血壓波動和日常活動狀態下的情況，因此對高血壓病的診斷有一定的局限性。動態血壓記錄則在一定程度上彌補了偶測血壓的不足［4］，可以揭示血壓在全天的晝夜變化的客現規律，使我們對高血壓病的診治和研究發生質的飛躍［5］。同時，動態血壓與高血壓病的靶器官損傷有更高程度的相關性，能更好地預測高血壓并發癥和死亡的發生和發展［6］。

正常人的晝夜動態血壓曲線呈現雙峰一谷的形態，即夜間血壓最低，清晨起床活動后升高，在上午和下午各有一高峰，傍晚呈緩慢下降趨勢，至次日凌晨最低。生理活動和睡眠的都會影響血壓的波動，正常人在夜間睡眠期間的血壓應較白天降低10%～20%，呈現出晝高夜低的血壓模式，也就是所謂的杓型血壓節律變異。血壓的這種節律變化對適應機體的活動，保護心腦血管正常結構與功能起重要作用［7］。其他的血壓變異模式還包括深杓型 （即夜間血壓下降幅度≥白天血壓的20%）、非杓型 （即夜間血壓下降較白天不足10%）和反杓型 （即夜間血壓不降低甚至反而升高）。有研究證實血壓晝夜節律的異常改變是導致心血管事件發生增加的重要原因，直接或間接地引起靶器官損傷，并與高血壓病的終末器官損害有密切相關性［8-14］。

2 睡眠醫學對降壓藥應用的啟示

針對血壓的節律性變異，臨床上指導患者適時適量地服用降壓藥是非常必要的。這既是時辰藥理學關注的內容，也是睡眠醫學在多學科交叉的臨床實踐意義之一。人體自主神經系統的晝夜變化與睡眠—清醒晝夜節律密切相關，血壓也受很多調節物質的內源性晝夜節律影響，如血管緊張素、醛固酮、血漿腎素活性、心鈉肽、兒茶酚胺等物質的晝夜波動。研究證實，醛固酮水平在白天開始活動時高，在夜間開始休息時降低［15］，心鈉肽的睡眠期高峰在時相上與血壓峰值相差12 h。田志明等［7］研究了108例血壓狀態屬非勺型的輕至中度原發性高血壓患者發現，應用培哚普利片4 mg，4次／d，午后服藥組（15—19時）優于清晨服藥（6—7時），不僅24 h平穩降低血壓，且顯著改變血壓晝夜節律，較早出現逆轉左室肥厚的作用。王凌云等［14］應用洛汀新5～10 mg／d，發現血壓高峰期前3 h給藥（總有效率87.5%）優于晨起空腹給藥（總有效率55.0%）。閆蕊等［16］應用阿司匹林，發現睡前服用阿司匹林可以升高血清一氧化氮值且降低血壓。原發性高血壓患者睡前服用低劑量（100 mg／d）的阿司匹林可產生降壓或協同降壓效應，而這種降壓效會應隨血壓水平的升高而增大，但并不隨服用阿司匹林時間的延長而顯著化［17-18］。但同時學術界關于阿司匹林對血壓及血壓變異性的影響尚有爭議［19］。此外，對于存在高脂血癥的高血壓患者，若聯合應用他汀類藥物，相關研究顯示，辛伐他汀［20-21］夜服更佳，而氟伐他汀［22-23］、阿托伐他汀［24-25］、瑞舒伐他汀［26］和依折麥布辛伐他汀［27］在不同服藥時間與藥效則無明顯差異。

睡眠障礙會改變患者的內穩態，不僅影響夜間的血壓，有些還會影響到白天的血壓甚至日間功能，常見的睡眠呼吸障礙、睡眠節律障礙、失眠、周期性肢動癥、不寧腿綜合征、輪班綜合征等均與高血壓病及其治療都密切相關。對高血壓患者和健康志愿者的研究顯示，與杓型高血壓患者相比，非杓型高血壓患者在夜間的活動水平顯著增高，睡眠效率顯著下降，夜間覺醒次數顯著增多，睡眠片段化指數顯著增高［28］。提示高血壓與睡眠疾患之間有較強的相互關系。如臨床常見的非杓型血壓節律，就多見于睡眠呼吸暫停綜合征和嚴重失眠者［29］。

以睡眠呼吸暫停低通氣綜合征為例，患者睡眠期間因咽部肌肉塌陷堵塞氣道而引起反復出現的呼吸暫停或口鼻氣流量明顯降低，在臨床上主要表現為睡眠打鼾、頻繁發生呼吸暫停，引發低氧血癥和高碳酸血癥可影響全身多個系統，造成極大的危害。通常分為阻塞型、中樞型和混合型三類，其中以阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）最為常見，在高血壓尤其是頑固性高血壓診斷過程中，已被認為是高血壓的獨立危險因素之一，也是是頑固性高血壓的重要原因和常見伴發病之一［30-31］。睡眠呼吸暫停患者的血壓可以表現為清晨高血壓或夜間高血壓，且血壓持續升高，或出現血壓伴隨呼吸暫停呈周期性升高，或睡眠時血壓的水平與呼吸暫停的發生、睡眠時相、低氧程度、呼吸暫停持續時間有明顯相關性［32］。臨床上若針對OSAHS進行有效治療，可以使降壓效果得到明顯改善。因此，在治療此類高血壓病患者時，建議同時對其OSAHS進行評估。

另一常見睡眠疾病失眠，易誘發患者的焦慮或恐懼情緒，由于激活了交感神經腎上腺髓質，分泌大量腎上腺素和去甲腎上腺素，使得心跳加快、呼吸加速、血壓升高、心肺腦的血流增加、血糖升高，進一步引起一系列的生理改變，最終會導致冠心病、心力衰竭、高血壓、心律失常等心血管疾病的發生［33］。國外很多醫生會在失眠患者進行動態血壓監測時明確記錄其夜晚的活動、睡眠、覺醒等事件，以便更好地將二者結合指導治療用藥。

3 討論

睡眠醫學提供了晝夜節律與睡眠節律與高血壓病機制、臨床表現、優化治療等方面的科研和臨床價值。臨床醫生在制定治療方案前及治療后，都應注意監測患者的動態血壓，以明確患者是否存在非杓型或反杓型、患者的血壓峰值時間和低谷時間、是否存在睡眠疾患等，依此選擇不同類型、不同作用靶點的藥物，并且針對藥物作用時間及睡眠-覺醒時間等，調整服藥時間。或者，根據生物學需求應用那些能在一天中的不同時間釋放其活性物質的藥物。臨床醫生在選用降壓藥時應當參考血壓晝夜節律變化，盡可能使血壓峰值與血藥濃度峰值吻合，這樣既可以有效地、平穩地控制血壓，也可減少藥物的不良反應，達到最佳治療效果。

［1］ 王薇，趙冬，劉靜.危險的前瞻性研究等.中國35-64歲人群血壓水平與10年心血管病發病［J］.中華內科雜志，2004，43：730-73.

［2］Kario K，Pickering TG，Umeda Y，etal.Morning surge in blood Pressure as a predictor of silentand clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensivesaprospective study［J］.Circulation，2003，107（10）：1401 -1406.

［3］ 蘇解芬，張濤，唐遇春，等.血壓負荷與老年高血壓病并靶器官損害［J］.中國臨床醫學，2004，11（4）：661 -662.

［4］ 聶亞東.24小時動態血壓監測在高血壓患者中的應用［D］.長春：吉林大學，2006.

［5］Schm ieder RE，B?hr M，Langew itz W，et al Disparities in Blood Pressure Control under various antihypertensive regimens［J］.JHypertens，1989，7（3）：S85-87.

［6］Mancia G.Presidential lecture，Ambulatory Blood Pressure Monitoring：Research and clinical Application［J］.JHypertens，1990，8（7）：S1-S13.

［7］ 田志明，韓建平，張監.不同時間給藥對非勺型高血壓患者靶器官保護作用的探討［J］.陜西醫學雜志，2007，36（12）：1595-1597.

［8］Verdecchia P，Schillaci G，Zampi I，et al.Blunted fall in blood pressure in hypertensive women with future cardiovascularmorbid events［J］.Circulation，1993，88（3）：986-992.

［9］IngerSihm，Anne Pauline Schroeder，Christian Aalkjar，et al.The relation between peripheral vascular structure，left ventricular hypertrophy，and ambulatory blood pressure in essential hypertension［J］.Am JHy-pertens，1995，8（10）：987-996.

［10］Hiroshi Ijiri，Isao Kohno，Dongfeng Yin，et al.Cardiac arrhythm ias and left ventricular hypertrophy in dipper and nondipper patients with essential hypertension［J］.JpnCirc J，2000，64（7）：499-504.

［11］孫剛，閏旭文，王峰，等.老年原發性高血壓患者心腦血管事件與動態血壓的關系［J］.中國循環雜志，2000，15（5）：280-282.

［12］歐陽迎春，余琴.“構型”與“非構型”高血壓病動態血壓變異性與早期腎功能損害的臨床研究［J］.四川醫學，2001，22（8）：746-7470.

［13］Nishimura M，Uzu T，FujiiT，et al.Disturbed circadian rhythm of urinary album in excretion in non-dipper type of essential hypertension［J］.Am J Nephrol，2002，22（5-6）：455-462.

［14］王凌云.不同給藥時間治療高血壓病療效觀察［J］.青島醫藥衛生，1999，31（5）：367.

［15］Ramón CH，Diana EA，M ichael H，et al.高血壓的時間治療學［J］.中華高血壓雜志，2007，15（8）：620-622.

［16］閆蕊，呂吉元，段麗琴.阿司匹林不同給藥時間對輕度高血壓患者血壓的影響［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2009，7（6）：646-647.

［17］Herm ida RC，Ayala DE，Mojón A，et al.Ambulatory blood pressure control with bedtime aspirin administration in subjectswith prehypertension［J］.Am JHypertens，2009，22（8）：896-903.

［18］Bautista LE，Vera LM.Antihypertensive effects of aspirin：what is the evidence［J］.CurrHypertens Rep，2010，12（4）：282-289.

［19］臧小英.社區老年原發性高血壓患者動態血壓現況分析及連續護理干預研究［D］.天津醫科大學，2011年博士學位論文.

［20］Saito Y，Yoshida S，Nakaya N，et al.Comparison between morning and evening doses of simvastatin in hyperlipidem ic subjects.A double-blind comparative study［J］.ArteriosclerThromb，1991，11：816-826.

［21］Wallace A，Chinn D，Rubin G.Taking simvastatin in themorning compared with in the evening：randomised controlled trial［J］.BMJ，2003，327：788.

［22］Scharnagl H，Vogel M，Abletshauser C，Freisinger F，Stojakovic T，M?rz W.Efficacy and safety of fluvastatin-extended release in hypercholesterolemic patients：morning administration is equivalent to evening adm inistration［J］.Cardiology，2006，106：241-248.

［23］Fauler G，Abletshauser C，Erwa W，et al.Time-ofintake（morning versus evening）of extended-release fluvastatin in hyperlipemic patients is without influence on the pharmacodynam ics（mevalonic acid excretion）and pharmacokinetics［J］.Int J ClinPharmacolTher，2007，45：328-334.

［24］CillaJr DD，Gibson DM，Whitfield LR，et al.Pharmacodynamic effects and pharmacokinetics of atorvastatin after administration to normocholesterolem ic subjects in the morning and evening［J］.JClinPharmacol，1996，36：604-609.

［25］Plakogiannis R，Cohen H，aft D.Effects of morning versus evening adm inistration of atorvastatin in patients with hyperlipidem ia［J］.Am J Health Syst Pharm，2005，62：2491-2494.

［26］Martin PD，M itchell PD，Schneck DW.Pharmacodynamic effects and pharmacokinetics of a new HMGCoA reductase inhibitor，rosuvastatin，aftermorning or evening adm inistration in healthy volunteers［J］.Br J ClinPharmacol，2002，54：472-477.

［27］Yoon HS，Kim SH，Kim JK，et al.Comparison of effects ofmorning versus evening adm inistration of ezetim ibe／simvastatin on serum cholesterolin patients with primary hypercholesterolem ia［J］.Ann Pharmacother，2011，45：841-849.

［28］陳潔霞，周江寧，劉榮玉.“杓型”與“非杓型”高血壓患者的靜息-活動和睡眠-覺醒晝夜節律［J］.高血壓雜志，2005，13（8）：466-468.

［29］Raju N，Sobieraj TM，Hirsh J，et al.Effect of aspirin on mortality in the primary prevention of cardiovascular disease［J］.Am JMed，2011，124（7）：621-629.

［30］肖丹，康健，王秋月，等.阻塞性睡眠呼吸暫停患者睡眠時高血壓的發生［J］.中華結核和呼吸雜志，1998，21（11）：645-647.

［31］冀曉敏.高血壓合并睡眠呼吸暫停綜合征中醫證候的回顧性臨床研究［D］.北京中醫藥大學，2012年碩士學位論文.

［32］中國醫師協會高血壓專業委員會，中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組.阻塞性睡眠呼吸暫停相關性高血壓臨床診斷和治療專家共識［J］.中華高血壓雜志，2012，20（12）：1119-1124.

［33］胡敏，刁惠民，趙威麗，等.心內科住院患者失眠因素的調查分析［J］.中華護理雜志，2003，38（1）：50-51.

Sleep Medicine and Blood Pressure Variation：Significance to Clinical Application of An ti-hy-pertensive medicines

Ma Yan，Sun Shuchen. Sleep Center，Eye Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences.Beijing 100040，China（Ma Yan）；Division of Interdisciplinary Medicine and Biotechnology，Beth Israel Deaconess Medical Center，Harvard Medical School，Boston 02215，USA（Ma Yan）；Department of Otolaryngology，Guang’anmen Hospital，China A-cademy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China（Sun Shuchen）

Compared with office blood pressuremeasurements，ambulatory blood pressuremonitor has the advantage of revealing the general blood pressure level and better indicating targetorgan damage.Blood pressure is closely related to biological circadian rhythm，and commonly classified as dipping，extreme dipping，non-dipping，and reverse dipping types.The study of BP variation is inseparable to sleepmedicine and BP variation should be involved in appropriatemedication strategies，which is a key part to chronopharmacology，and a significant application of interdisciplinary medicine.

Sleep；Circadian rhythm；B pressure variation；Hypertension；Anti-hypertensive；Medication

100040北京，中國中醫科學院眼科醫院睡眠中心（馬彥）；02215波士頓，哈佛大學醫學院BIDMC醫學中心多學科交叉醫學部 （馬彥）；100053北京，中國中醫科學院廣安門醫院耳鼻喉科 （孫書臣）

孫書臣，E-mail：sunsc922＠163.com

Correspondence author：Sun Shuchen，E-mail：sunsc922＠163.com