吸入糖皮質激素和長效β2-受體激動劑復方制劑治療哮喘的研究進展

孫偉 揭志軍

（復旦大學附屬上海市第五人民醫院呼吸內科 上海 200240）

哮喘是由多種細胞（T淋巴細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞和肥大細胞等）和細胞因子參與的慢性氣道炎癥疾病。近年來，吸入糖皮質激素/長效β2-受體激動劑（inhaled corticosteroid/long-acting β2-agonist, ICS/LABA）復方制劑因具有療效佳、患者依從性較好和副作用少等優點而逐漸廣泛用于哮喘治療[1]。本文就ICS/LABA復方制劑在哮喘治療中的臨床地位和研究進展作一概述。

1 組方依據及作用機制

吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroids, ICS）能有效控制氣道炎癥，是哮喘長期治療的一線藥物。ICS包括二丙酸倍氯松、布地奈德和丙酸氟替卡松等，主要通過以下作用控制氣道炎癥：①抑制炎癥細胞、特別是嗜酸性粒細胞的趨化和激活；②干擾花生四烯酸的代謝，抑制白三烯和前列腺素等炎癥介質的合成和釋放；③激活并提高氣道平滑肌β2-受體的反應性；④抑制細胞因子的合成，減輕微血管的滲漏。

β2-受體激動劑按作用持續時間分為短效（作用持續4 ～ 6 h）和長效（作用持續12 h以上）兩類。長效β2-受體激動劑（long-acting β2-agonists, LABA）的分子結構中具有較長的側鏈，舒張支氣管的作用可持續12 h以上。LABA通過激活氣道平滑肌細胞膜上的β2-受體使呼吸道平滑肌松弛，同時還能刺激氣道內副交感神經突觸上的β2-受體抑制氣道內的膽堿能神經介質的傳遞以及具有較強的肥大細胞膜保護作用而使肥大細胞脫顆粒減少，最終產生哮喘癥狀緩解作用。

ICS和LABA除各自具有抗炎和擴張支氣管作用外，聯合使用還有較強的協同效應并在分子、受體和細胞水平上具有互補作用[2-3]：一方面，ICS在細胞核內與糖皮質激素反應成分結合后除會啟動抗炎基因脂皮素-1轉錄產生抗炎作用外，還能啟動β2-受體基因而增強肺組織細胞膜上β2-受體的表達和呼吸道黏膜上β2-受體蛋白的合成或者逆轉β2-受體的下調；另一方面，LABA在經激活氣道平滑肌細胞膜上的β2-受體產生平喘作用的同時，還能通過絲裂素活化蛋白激酶使細胞質內無活性的糖皮質激素受體磷酸化，后者對糖皮質激素的刺激更為敏感，從而增強糖皮質激素的抗炎作用。

2 常用藥物

2.1 常用 ICS 的比較

目前臨床上常用的ICS有二丙酸倍氯松、布地奈德和丙酸氟替卡松等。由于藥物結構不同，不同ICS的局部效應和全身作用亦存在差異。在局部效應方面，大量研究結果表明，相同劑量的二丙酸倍氯松、布地奈德和丙酸氟替卡松的局部效應之比約為1：1.2：2[4]。不同ICS的全身作用強度則與藥物的親脂性、肝臟首過效應、藥物顆粒大小甚至吸入器具等因素均有關。目前，常以腎上腺-垂體軸的被抑制程度間接反映ICS對全身的影響程度。就藥物本身來說，二丙酸倍氯松的親脂性較強、對全身的影響程度較大，而布地奈德和丙酸氟替卡松的全身不良反應都較小。有關研究顯示，在等效劑量時丙酸氟替卡松對全身的影響較布地奈德小，在相同劑量時丙酸氟替卡松的不良反應較布地奈德大[5-6]。

2.2 不同LABA的特點

常用的LABA有福莫特羅和沙美特羅等。由于藥物結構不同，福莫特羅和沙美特羅對β2-受體的親和力、激動強度及對平滑肌的松弛效力都有明顯的差異。福莫特羅呈中度親脂性，進入細胞膜后會在細胞膜內形成貯藥池，然后不斷地從細胞膜中滲出并與β2-受體的活性位點結合而產生平喘作用，屬于完全激動劑。福莫特羅的給藥濃度決定了細胞膜內藥物的貯存量，也決定藥物的作用時間。因此，福莫特羅的起效時間較直接與β2-受體結合的沙丁胺醇慢，且作用時間及強度具劑量依賴性。沙美特羅呈高度親脂性，可彌散進入細胞膜并在細胞膜內橫向擴散到β2-受體位置，但這一過程耗時較長（＞30 min），故沙美特羅的起效時間較福莫特羅等其他β2-受體激動劑慢。不過，沙美特羅與受體的親和力較強、作用時間不受給藥劑量的影響，為部分激動劑。

3 復方制劑

3.1 丙酸氟替卡松/沙美特羅（ fluticasone propionate/salmeterol, FP/S）

FP/S是國內最早用于臨床的一種ICS/LABA復方制劑，目前使用的劑量規格主要有FP/S 100/50和250/50 μg兩種，12歲及以上患者使用時每日2次、每次1吸。FP/S的治療模式稱為固定劑量療法。后者是指在患者的哮喘癥狀得到良好甚至是完全控制之后和降級治療之前的3 ～ 6個月期間，患者的藥物治療劑量是固定的。在此期間，如果患者出現哮喘急性癥狀，可以按需使用短效β2-受體激動劑（short-acting β2-agonists, SABA）作為應急治療藥物。

已有很多文獻報道過FP/S的治療療效，其中很主要的是“GOAL”研究[7]。該研究使用丙酸氟替卡松或FP/S分別治療尚未得到控制的3 416例哮喘患者，結果發現試驗組中80%的患者達到了全球哮喘防治創議（Global Initiative for Asthma）所發表指南提出的哮喘治療目標，生活質量和夜間癥狀均得到改善。在實際臨床工作中，對初診哮喘患者要給予正確評估，對未得到控制的成人患者可以從FP/S每日2次、每次250/50 μg開始治療。Lundback等[8]使用沙美特羅50 μg、丙酸氟替卡松250 μg或FP/S 250/50 μg分別對282例哮喘患者治療3年。在這項雙盲、對照研究中，醫師可根據患者哮喘的控制情況調整藥物進行升級或降級治療、直至哮喘得到控制。結果顯示，使用FP/S 250/50 μg治療患者的哮喘控制率明顯高于其他兩組，且25%患者需要進行第1次升級治療距開始用藥的時間明顯更長（沙美特羅、丙酸氟替卡松和FP/S 250/50 μg治療3組分別為6、12和12個月）。與單組分用藥相比，使用FP/S 250/50 μg治療1年，患者的哮喘癥狀明顯改善、緩解哮喘急性發作的用藥次數明顯減少、呼氣峰流速（peak expiratory flow, PEF）迅速上升，同時氣道高反應性降低、激發試驗中1 s用力呼氣量（forced expiratory volume in 1 second, FEV1）下降20%所吸入的乙酰膽堿累積濃度明顯更高（沙美特羅、丙酸氟替卡松和FP/S 250/50 μg治療3組分別為0.7、1.1和1.8 mg/ml）；堅持使用FP/S 250/50 μg治療3年使患者哮喘病情得到持續的完全控制的比例也更高（沙美特羅、丙酸氟替卡松和FP/S 250/50 μg治療3組分別為5%、21%和73%）。Pasha等[9]研究了FP/S對氣道高反應性的影響。納入研究的輕度持續性哮喘患者既往未使用過ICS治療且FEV1＞預測值的70%、FEV1下降20%所吸入的乙酰膽堿累積劑量（FEV1 decreased by 20% of the inhaled provoking dose of acetylcholine, PD20）＜ 10 mg，經使用FP/S 100/50 μg治療，結果發現FEV1和PD20均較以前增加且見呼出氣中一氧化氮濃度（fractional exhaled nitric oxide, FENO）降低與PD20間存在相關性、FENO可能是氣道炎癥的指標，說明低劑量FP/S能迅速減輕氣道炎癥反應、降低氣道高反應性。

3.2 布地奈德/福莫特羅（budesonide/formoterol, BUD/F）

BUD/F是近年上市的一種ICS/LABA復方制劑，劑量規格有BUD/F 80/4.5和160/4.5 μg兩種，12歲及以上患者使用時每日2次、每次1 ～ 2吸，但不適用于嚴重哮喘患者。與FP/S的固定劑量療法不同，BUD/F為可調節的維持療法，后者強調“在適當的時間給予適當水平的治療”或說“根據病情的變化在不同的時間給予不同強度的治療”，即在哮喘癥狀發生惡化之初或出現急性發作預兆時即迅速給予較高強度的治療措施，以快速、有效地減輕哮喘發作的嚴重程度或避免急性發作。在BUD/F治療期間，若患者癥狀加重，可直接提高BUD/F的吸入量而不需另外吸入SABA或ICS。

在一項6個月的隨機、雙盲研究中，治療組患者每日2次、每次吸入BUD/F 80/4.5 μg，對照組患者每日2次、每次吸入布地奈德160 μg。結果顯示，治療組患者的晨間PEF提高明顯高于對照組；不良事件如須急診處理或住院治療的哮喘急性發作率以及心悸、震顫、口腔念珠菌感染的發生率都明顯低于對照組[10]。Korn等[11]的研究結果提示，BUD/F對哮喘慢性持續期的療效較好，與FP/S相比可減少21% ～ 39%的哮喘急性發作，且使用較低的ICS劑量即可控制患者哮喘的發作，耐受性良好。在一項前瞻性、多中心研究中，成人患者先接受每日2次、每次吸入FP/S 250/50 μg治療，《哮喘控制問卷（Asthma Control Questionnaire, ACQ）》（改良版）得分＞0.75分者再換用BUD/F 160/4.5 μg治療12周，結果發現哮喘控制明顯改善、PEF和FEV1顯著上升、肺功能改善，提示對使用FP/S控制哮喘不佳的患者換用BUD/F可以獲得較好的臨床效果[12]。

3.3 二丙酸倍氯松/福莫特羅（beclomethasone dipropionate/formoterol, BD/F）

BD/F是一種新ICS/LABA復方制劑，劑量規格為BD/F 100/6 μg，使用氫氟烷（hydro flouroalkanes, HFA）而不是傳統的氯氟烴（chloro fluorocarbons, CFC）作為驅動劑，可產生直徑1.4 ～ 1.5 μm的超細藥物顆粒。

研究發現，使用以HFA驅動的二丙酸倍氯松100 μg和以CFC驅動的二丙酸倍氯松250 μg治療增加哮喘患者FEV1的效果相當；使用BD/F 400/24 μg治療控制哮喘的天數明顯長于二丙酸倍氯松1 000 μg再加用福莫特羅24 μg[13]。研究還發現，與BUD/F相比，使用BD/F治療增加患者PEF的效果相當；但與FP/S相比，BD/F治療增加患者用力肺活量的效果明顯更好[14]。這主要得益于以HFA驅動的BD/F的藥物顆粒更加細小、能使更多的藥物進入肺部，故使用較低劑量的藥物就可產生顯著的療效，同時減少治療的副作用。

3.4 其他ICS/LABA復方制劑

3.4.1 糠酸莫米松/福莫特羅（mometasone furoate/formoterol, MF/F）

MF/F于2010年在美國獲得批準。糠酸莫米松與糖皮質激素受體有很強的親和力，血漿蛋白結合率也高，在大多數情況下可每日1次用藥。福莫特羅屬LABA，起效迅速，作用持續時間達12 h。有關糠酸莫米松和福莫特羅聯合用藥治療哮喘的臨床效果、安全性和耐受性是近幾年較為令人關注的問題。

對吸入中等劑量ICS維持治療的781例哮喘患者進行的為期26周的研究發現，使用每日2次、每次吸入MF/F 200/10 μg治療患者的FEV1曲線下面積（area under the curve,AUC）0～12h增加量、上午 PEF 和《ACQ》（改良版）得分均優于單用糠酸莫米松或福莫特羅、或安慰劑患者，且MF/F治療組的哮喘惡化率也降低[15]。研究還發現，使用MF/F治療12周后，患者FEV1AUC0～12h以及上午PEF和《ACQ》（改良版）得分的改變即均明顯優于單用福莫特羅的患者，且緩解藥物的用量和夜間癥狀發生次數也都減少。另一項研究結果表明，在26周的治療過程中，使用MF/F 100/10 μg治療的療效優于單用糠酸莫米松或福莫特羅[16]。一項較大規模的Ⅲ期臨床試驗表明，持續性哮喘患者先在預試驗中接受中等劑量ICS治療、后再改用MF/F治療，結果《ACQ》（改良版）得分改善優于單用糠酸莫米松或福莫特羅、或安慰劑組患者[17]。在另一項研究中，患者每日2次、每次吸入MF/F 200/10或400/10 μg治療52周，結果與吸入糠酸莫米松或福莫特羅、或其他ICS/LABA復方制劑相比，各組的治療效果和安全性相當[18]。在另一項12周的研究中，患者每日2次、每次吸入MF/F 200/10 μg治療，結果與使用 FP/S 250/50 μg 相比，兩組在 FEV1AUC0～12h、《ACQ》（改良版）得分和生活質量的改善方面基本一致，但MF/F能使支氣管快速擴張（僅5 min），而FP/S卻需30 min才能顯著擴張支氣管[19]。

3.4.2 丙酸氟替卡松/福莫特羅（ fluticasone propionate/formoterol, FP/F）

從藥效學方面看，FP/F在所有ICS/LABA復方制劑中的效益-風險比最高，盡管在臨床上還需得到進一步研究的證實[20]。以往有研究表明，FP/F的療效與聯合使用其兩組分相當[21]。一項開放性、隨機、對照試驗發現，使用FP/F（每日2次、每次吸入100/10或250/10 μg）治療在改善患者肺功能和減少癥狀加重等方面的療效與FP/S（每日2次、每次吸入100/50或250/50 μg）相當，而且這兩種復方制劑的安全性和耐受性也相似[22]。需指出的是，因福莫特羅有較沙美特羅更快的支氣管擴張作用，故FP/F的起效更迅速，而這對提高患者的治療依從性具有積極的影響[23]。

3.4.3 環索奈德 /福莫特羅（ciclesonide/formoterol, CIC/F）

環索奈德是一種安全、有效的哮喘治療藥物[24]，研究顯示其在改善肺功能、緩解哮喘癥狀和減少急救藥物使用方面的療效不遜于丙酸氟替卡松或布地奈德[25-26]。一項研究比較了CIC/F（每日2次、每次吸入320/9 μg）和FP/S（每日2次、每次吸入250/50 μg）治療中度哮喘6周的有效性和安全性，發現這兩種復方制劑在改善患者FEV1、緩解哮喘癥狀和減少急救藥物使用方面沒有差異，安全性也相似。CIC/F是一個有效的哮喘治療替代藥物，當患者單用ICS治療無法緩解癥狀時可改用CIC/F，其治療的療效和安全性與BUD/F或BD/F基本相同，具有較好的應用前景[27-29]。

4 結語

由于哮喘病因的復雜性和患者的個體差異性，單用一種藥物常常不能控制哮喘的各種癥狀。聯合使用ICS和LABA的效果好且副作用小，近年來逐漸得到推廣使用。需強調的是，臨床試驗并沒有發現各種ICS和LABA復方制劑在療效上有顯著差異。不過，由于針對病情選用合適的兩種或多種藥物聯合治療可以提高療效、減少副作用、加強針對性和降低治療費用，故值得深入研究。

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