伊馬替尼治療慢性髓細(xì)胞白血病的療效和不良反應(yīng)觀察

袁紅建, 孫善芳, 鄧銀芬, 錢小麗

(江蘇省泰州市第二人民醫(yī)院 血液科, 江蘇 泰州, 225500)

慢性髓細(xì)胞白血病(CML)是一種多能造血干細(xì)胞疾病，其臨床特征為貧血，血中粒細(xì)胞極度增多并出現(xiàn)未成熟粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞增多，常伴有血小板增多和脾腫大。近2年來作者用甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))治療22例CML患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

2012年01月—2014年01月在本院治療的CML患者22例,其中男10例,女12例;年齡35～73歲。其中慢性期16例，加速期5例，急變期1例。慢性期16例均為初發(fā)病例，加速期及急變期共6例均為病程大于3年以上患者，其中2例為病程大于10年的患者, 1例發(fā)病時已屬于急變期，上述6人均接受過不規(guī)律的羥基脲治療，其中急變期患者接受過干擾素治療。該組CML患者中，服藥前脾臟大于肋下10 cm的有14例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于100×109/L 12例；血小板計(jì)數(shù)大于1 000×109/L的4例; 2例患者發(fā)現(xiàn)復(fù)雜染色體異常，其余患者均有Ph+染色體。BCR/ABL基因陽性率100%。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[1]。

伊馬替尼初始劑量為400 mg/d, 首次療效評價若未達(dá)到最佳反應(yīng)，則增加劑量為600 mg/d, 再次療效評價未達(dá)標(biāo)則更換其他方案。治療過程中若出現(xiàn)ANC低于1 000/mm3, 或PLT低于50 000/mm3, 停用伊馬替尼。ANC恢復(fù)至1 500/mm3和/或PLT恢復(fù)至75 000/mm3, 恢復(fù)伊馬替尼為400 mg/d。如再次出現(xiàn)上述情況，則減少藥物劑量為300 mg/d。

血液學(xué)、細(xì)胞學(xué)及分子學(xué)CR、PR的標(biāo)準(zhǔn)參見NCCN CML2012版管理指南。伊馬替尼開始治療后每3個月進(jìn)行療效評價。每位患者所達(dá)到的最佳反應(yīng)納入最終的療效評價。

血液學(xué)毒性及非血液學(xué)毒性的分級管理參照NCCN CML2012版管理指南。

2 結(jié) 果

血液學(xué)療效: 22例患者中21例(95.5%)達(dá)完全血液學(xué)反應(yīng)(CHR)，達(dá)到CHR的中位時間為2個月(1～3.5個月)。

細(xì)胞遺傳學(xué)療效：22例患者中16例(72.7%)達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(CCyR), 達(dá)到CCyR的中位時間為9個月(3～18個月)，3例(13.6%)達(dá)部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(PCyR)。1例患者服藥前處于加速期，染色體為復(fù)雜異常46,XY,t(9;22)(q34;q11.2)[5]/46,idem,del(9)(q22)[4]/48,idem,inv(4)(p15.3p16),del(7)(11.2),+mar1,+mar2[11], 服藥6個月后進(jìn)展為急變期，染色體發(fā)生變異47-50,XY,inv(4)(p15.3p16),del(9)(q22),del(9)(q21q34),t(9;22)(q34;q11.2),del(17)(p11.2),+mar1,+mar2,+mar2,+mar3,+mar4[cp20]，經(jīng)更換尼洛替尼后仍繼續(xù)進(jìn)展而死亡,1例急變期患者，發(fā)病時染色體復(fù)雜異常;46,XX,t(9,22)(q34iq11.2)[10]47idem,+21[8]/48,idem,+21,+21[2], 經(jīng)伊馬替尼聯(lián)合高三尖杉酯堿(1mg/d d1-14)處理后3月時復(fù)查染色體復(fù)雜異常消失，Ph染色體達(dá)到PCyR。

分子生物學(xué)療效: 22例患者治療3個月時，BCR-ABL<1%的患者4例(18.2%), BCR-ABL介于1%-10%的患者8例(36.4%), BCR-ABL>10%的患者10例(45.5%), 在治療12個月時, 4例BCR-ABL<1%的患者均達(dá)MMR(100%), 8例BCR-ABL(1%～10%)的患者中4例達(dá)到MMR(50%), 10例BCR-ABL>10%的患者中僅1例達(dá)到MMR(10%); 隨訪18月的MMR分別為4例(100%), 6例(75%)和3例(30%)。22例患者中共13例(59.1%)患者獲得MMR。經(jīng)直線相關(guān)分析發(fā)現(xiàn), BCR-ABL(P210)與ABL比值與遠(yuǎn)期MMR結(jié)果相關(guān)(r=0.568,P=0.006)。其中1名患者檢測到ABL激酶(F317I)突變，更換尼洛替尼后BCR-ABL重新下降到10%以下。

血液學(xué)毒性：血液學(xué)毒性多發(fā)生于治療初期(3個月內(nèi))，2例(9%)出現(xiàn)4級白細(xì)胞減少(<1.0×109/L)，2例(9%)患者出現(xiàn)3級白細(xì)胞減少(<2.0×109/L), 6例(27.3%)患者出現(xiàn)2級白細(xì)胞減少(<3.0×l09/L)。2例(9%)發(fā)生4級血小板減少(<25×109/L), 4例(18.2%)患者出現(xiàn)3級血小板減少(<50×109/L), 7例(31.8%)患者出現(xiàn)2級血小板減少(<75×109/L)。4級血小板減少經(jīng)停藥、應(yīng)用IL-11及輸血小板支持后均恢復(fù)正常。3～4級白細(xì)胞減少者經(jīng)停藥、應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子后均恢復(fù)。所有血細(xì)胞減少的患者未有嚴(yán)重的感染及出血事件發(fā)生。

非血液學(xué)毒性：常見的依次為顏面或雙下肢水腫4例(18.2%), 惡心或嘔吐3例(13.6%), 肌肉痛性痙攣4例(18.2%), 骨痛和關(guān)節(jié)痛2例(9%), 7例(31.8%)皮疹，18例(81.8%)患者均有不同程度的疲勞感。上述副作用經(jīng)對癥處理后均能繼續(xù)治療。

3 討 論

慢性髓系白血病是髓系造血干細(xì)胞異常的惡性克隆性白血病，臨床上分為慢性期、加速期和急變期，其主要死亡原因?yàn)榧毙宰僛2-3]。作者總結(jié)了本院伊馬替尼治療CML病人22例的療效，發(fā)現(xiàn)伊馬替尼治療CML具有很好的療效，達(dá)到CHR高達(dá)95.5%，有72.7%的患者達(dá)到CCyR, 有59.1%的患者獲得了MMR，略低于文獻(xiàn)[4]報(bào)道，分析主要與本組病例中部分為加速期及急變期患者所致，伊馬替尼對慢性髓細(xì)胞白血病慢性期及急變期療效差于慢性期[5-6]。作者在服藥后每3月檢測染色體，BCR-ABL融合基因和ABL激酶突變，發(fā)現(xiàn)3月BCR-ABL<1%的患者在18月獲得MMR率為100%, BCR-ABL 1%～0%為75%, BCR-ABL>10%為30%，BCR-ABL值與遠(yuǎn)期MMR結(jié)果相關(guān)，提示治療早期分子學(xué)反應(yīng)對獲得MMR有預(yù)測價值，與Timothy P等[7]的研究結(jié)果相仿。Hughes TP等[8]研究也認(rèn)為伊馬替尼治療的患者，早期分子學(xué)的反應(yīng)可以很好地預(yù)測其預(yù)后，而且提出早期分子學(xué)反應(yīng)不佳的可考慮使用第二代酪氨酸激酶抑制刻(TKI)以期改善預(yù)后。本研究中6例(27.3%)CML未能獲得CCyR，其中1例檢測到F317I突變。作者檢測到1例耐藥患者存在ABL激酶突變，更換了2代TKI藥物(尼洛替尼)后重新取得了療效，提示ABL激酶突變是監(jiān)測療效的一個重要方面。

本研究觀察了伊馬替尼治療CML中的副作用，發(fā)現(xiàn)血液學(xué)毒性多發(fā)生于服藥3月內(nèi)，其中4例需要停藥并采取包括輸血小板在內(nèi)的處理，1例患者因副作用不能耐受而更換了二代的TKI制劑。非血液學(xué)毒性包括水腫，肌痛，皮疹等多方面，但少有嚴(yán)重副反應(yīng)，經(jīng)對癥處理后能繼續(xù)服藥，不影響伊馬替尼的使用。作者認(rèn)為血液學(xué)毒性仍然是影響伊馬替尼使用的最主要的副作用。

[1] 張之南, 沈悌. 血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M]. 第3版. 北京: 北京科學(xué)出版社, 2007: 172.

[2] 郝長來, 王一, 李強(qiáng). Ph染色體陽性慢性粒細(xì)胞白血病患者多因素預(yù)后分析[J]. 中華血液學(xué)雜志, 2001, (1): 5.

[3] 周敏, 仇惠英, 何廣勝, 等. 伊馬替尼治療慢性髓性白血病過程中發(fā)生耐藥的多因素分析[J]. 中華血液學(xué)雜志, 2013, 34(5): 395.

[4] 江倩, 陳珊珊, 江濱, 等. 甲磺酸伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病慢性期100例追蹤觀察[J]. 中華血液學(xué)雜志, 2006, 27(11): 721.

[5] Thota N K, Gundeti S I, Linga V G, et al. Imatinib mesylate as first-line therapy in patients with chronic myeloid leukemia in accelerated phase and blast phase: a retrospective analysis[J]. Indian J Cancer, 2014, 51: 5.

[6] 金正明, 吳德沛, 孫愛寧, 等.伊馬替尼治療Ph陽性慢性髓細(xì)胞白血病急變期及急性淋巴細(xì)胞白血病39例[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志, 2005, 08: 53.

[7] Timothy P, Hughes. Impact of early dose intensity on cytogenetic and molecular responses in chronic-phase CML patients receiving 600 mg/day of imatinib as initial therapy[J]. Blood, 2008, 112: 3965.

[8] Hughes T P, Kaeda J, Branford S, et al. Long-term prognostic significance of early molecular response to imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia: an analysis from the International Randomized Study of Interferon and STI571 (IRIS)[J]. Blood, 2010, 116: 11.