證候類中藥新藥臨床評價方法的思考

王少卿 高 穎 吳圣賢

(北京中醫藥大學東直門醫院腦病科，北京，100700)

證候與辨證論治，是中醫臨床理論體系區別于其他醫學體系的一大特色。中藥新藥研制與中醫證候學理論有著密切的關系。但是近20年來，新藥的臨床研究均是套用了化藥的研究模式，針對疾病而進行，其評價模式亦是以疾病評價為中心。如果完全沿用西醫的指標體系來衡量中醫中藥的療效，以此來說明中醫藥的有效性和科學性，忽視了中醫證候療效的評價，則不能客觀地反映中藥臨床療效的真實性，既違背了中醫辨證論治的理念，又不利于中醫藥學的發展[1]。

證候類中藥新藥的研究近來反復被提及，但其臨床評價方法卻成為了研究的難點[2]。如何客觀的進行證候評價，如何把握中醫證候與西醫疾病的關系，如何更好的進行證候類新藥的開發并探索其評價方法，下文中進行相關探討。

1 目前正在應用的證候評價方法

目前應用的證候評價方法有四級標準法、量表法、循證醫學法等方法[3－5]。四級標準法是以證候計分的形式進行療效評價，其內容由若干癥狀組成(一般被分為主癥項和次癥項)，癥狀可按無、輕、中、重分為四級，賦予相應分數，并作為干預前后療效判定的依據。但此種評價方法并沒有將證候的診斷與評價進行區分，且證候計分的分級級差目前仍沒有統一的標準。

因證候具有“恒動性”，故而不能簡單以非此即彼的定性方法來區分，還要依賴定量分析，所以通過量表法來評價臨床療效，更能適合體現以證候表現的軟指標為主要證據的中醫診療過程[3]。高穎教授[6－8]主張明確診斷量表和評價量表兩個不同的概念，將證候的診斷和評價兩者區別開來，建立了證候量表研制方法與研究模式。包括將專家問卷調查與臨床信息采集同步進行、傳統德爾菲法與數據挖掘技術有機結合、借鑒吸收診斷學試驗方法和心理測量學方法的中醫證候量表研究方法;創立中醫證候診斷量表4+1(4位醫師+1位患者)臨床驗證新模式[9]，以及邊研究、邊驗證、邊推廣的中醫證候量表推廣應用新模式。率先按照國際認可的方法研制《基于中風病患者報告的臨床結局評價量表》[10－12]，并構建了包括疾病評價、證候評價和基于患者報告的結局評價的中風病病證結合評價體系;通過科學研究、臨床診療過程及中藥臨床試驗推廣應用，創新中醫病證結合評價體系成果轉化、推廣應用模式。

由于量表的編制是一項復雜的工程，目前國內尚無一個可以獲得中醫界共識的、在臨床上通行的中醫證候量表。有專家主張應用循證醫學的方法，運用Meta－分析和系統評價的方法來評價既往臨床科研的質量，總結出最佳證據。目前循證醫學的評價方法雖尚未較好的運用到中藥新藥的證候療效評價中來，但在今后研究中可借鑒循證醫學，開展多種新的隨機對照試驗，將循證醫學的定性研究方法應用于中醫療效評價，來建立并完善中醫證候評估體系。

2 證候類中藥的證候評價方法設計

2.1 證候評價與疾病評價的結合 考慮到中醫證候和西醫疾病間的復雜關聯，療效評價應當涵蓋證候評價與疾病評價。在證病結合，以證統病的模式下，實現共性與個性的結合，評價證候的改善與疾病轉歸之間的關系。共性指中醫證候評價標準的統一性，而個性指西醫疾病終點指標設定的個體性。各個疾病組別應當制定統一的證候評價標準，因各疾病而異分別制定其疾病評價標準，可采用已在行業內得到公認的西醫量表或者相關理化指標等對疾病變化進行評價，如美國國立衛生院神經功能缺損評分(NIHSS)、生活自理能力評定 Barthel指數(BI)、簡易精神狀態量表(MMSE)、西雅圖心絞痛量表、尿微量白蛋白等。

2.2 療效評價指標的設定 證候類中藥新藥療效評價應當將中藥干預前后證候的變化作為主要評價指標，而疾病的變化應當作為次要評價指標[13－14]。對于證候類中藥而言更重要的是證候評價?！白C”是中醫診斷與療效評價的核心所在，撇開“證”的改善，完全用西醫的指標體系評價中醫的療效，既不符合中醫學的辨證論治基本理念，也不利于中醫藥學的發展。而且中醫證候觀察是中藥新藥研究的技術關鍵，新藥對證候的療效是決定證候類新藥是否可獲批的關鍵[15]。因此，證候類中藥新藥研究應當將中藥干預前后證候的變化情況，例如證候平均起效時間、平均痊愈時間等與證候相關的指標作為主要療效性觀測指標。

2.3 證候的評價方法 對于證候的療效評估，為了保證證候評價的客觀化，可同時采用四級標準法、量表法對證候進行評價，并可引入PRO量表將患者自評與醫生他評相結合。

2.3.1 四級標準法的使用 可以根據國家中醫藥管理局醫政司公布的《中醫病癥診斷療效標準》、國家食品藥品監督管理局組織編撰的《中藥新藥臨床研究指導原則》以及最新發布的單病種中藥新藥臨床研究指導原則等現有的標準確立主癥和次癥，按照每個癥狀權重的大小，賦予不同的分值，采用證候計分(確認為證候計分，證候計分是癥狀分值的總和)的方法對中藥干預前后的證候變化進行評價。每次隨訪時對患者進行計分登記，通過計分的變化，記錄證候的動態變化。

2.3.2 量表法的使用 量表法的使用是目前較為認可的臨床療效方法，但是因為量表編制的復雜性，目前的證候量表多針對某一疾病下的證候要素而研制，較為局限，尚無法滿足臨床研究中復雜證候的評價。因此如果使用量表法，可參照現有的量表研制方法，在臨床研究前針對所研究證候及疾病先行研制量表，并經過臨床驗證，驗證其靈敏度、特異度后，投入臨床研究使用。

2.3.3 自評與他評結合 證候的標準化與客觀化研究是一項艱巨的工作，證候評價無法做到客觀全面的問題亦屢屢被提及。為使得證候療效評價更加客觀以及全面，療效評價研究中可同時使用醫生評價和患者自評兩種模式，以綜合考慮醫生的客觀評價與患者的主觀感受。例如PRO量表(患者報告的結局指標)即為突出患者主觀感受的量表，可以將其引入到證候類中藥新藥療效評價的體系中來，或根據其思路制定相關的量表，對證候療效進行評價，例如《基于中風病患者報告的結局評價量表》[10－12]。以此來評價證候改善時患者自我感受的變化，從而對證候類中藥的臨床療效的評價做到客觀、全面。

2.4 療程的設定 中醫證候的動態變化與臨床試驗的要求相對穩定之間存在矛盾。有些證候的階段性特點非常明顯，如外感風寒證易迅速入里化熱，氣虛血瘀證多出現在中風病發病1個月左右。因此療程合理設置十分重要。考慮到證候的恒動性，證候類新藥研究可采用動態療程，可以在綜合考慮證候因素與疾病因素的基礎上，通過前期預實驗探索療程的上限與下限，依據證候療效評價標準，在服藥過程中達到臨床痊愈標準，即中醫臨床癥狀消失或基本消失，即可停藥。但痊愈標準的設定仍需商榷，目前較為通用的是按照尼莫地平法，療效指數=(療前總積分－療后總積分)/療前總積分×100%，證候積分減少≥95%，停止觀察。但是證候是動態變化的，尚需考慮在療程內出現證候轉化需要停藥的問題，因此可設定一個證候要素診斷量表形式的證候判定標準，在證候出現轉化不適合繼續服藥時停藥。(此處要說明的是，在療程內出現證候轉化是需要停藥的，可是并未達到療程，可以通過此證候判定標準出組，是在患者療程內需要考慮的一個重要情況)

2.5 安全性指標的設置 證候類中藥新藥主要療效性指標應當是證候的改善，次要療效性指標是疾病的變化，還應當將與疾病變化密切相關的一些指標例如血壓、血糖、心腦血管事件等作為安全性指標，觀察證候改善后疾病的變化。與此同時應當關注患者服用藥物后出現的證候變化，是否出現證候不良事件，例如患者服用補氣藥物后是否會出現“上火”而出現口舌生瘡、便秘腹脹等癥狀，患者服用瀉下藥物是否出現納呆、胃脘冷痛等苦寒傷胃的癥狀。因此，安全性指標的設置應當同時考慮證候不良事件與疾病不良事件(證候不良事件是指證候在干預過程中出現轉化，轉化為預后相對較差的證候，或因證候轉化出現了令患者不適的癥狀;疾病不良事件指證候改善了但疾病惡化了，出現了病情加重的情況)，對證候和疾病進行綜合評價。

3 討論

證候是動態變化的，服藥過程中如果證候出現了變化或證候改善消失后出現其他證候，均需要客觀記錄。證候屬性演變轉化，并不一定提示疾病的好轉或痊愈，疾病的好轉或痊愈亦不一定伴隨證候屬性的相應變化，證候的變化與疾病的變化之間有何關系尚需要進行分析。

證候類中藥新藥的療效性評價、安全性評價均涉及到采血檢驗的問題?？紤]到其評價的主要對象是證候，故而采血的時點應當是證候的拐點，以評價證候改善時生物學指標、安全性指標的變化。但是，把握證候的拐點，首先需要完善的證候評價體系，其次需要設置密集的訪視點以全面掌握證候動態變化。目前并沒有形成得到公認的證候評價體系，且密集隨訪存在患者依從性差、干擾因素多等問題，臨床可操作性不高。因此，如何尋找合適的采血時點進而對證候類中藥進行療效性評價、安全性評價仍是一個需要探索的問題。

中藥新藥研究應當以中醫藥基礎理論為指導，立足體現中醫藥特色。證候類新藥的臨床研究是符合中醫特色的，能夠充分體現并發揮中醫優勢的臨床研究，要開發證候類新藥，不僅要溯源求本、古為今用，更應當融會新知，創新發展，打破臨床新藥研究的固有模式，研究與之相符合的新的臨床研究模式以及評價模式。創新的道路是漫長的、艱難的，但是前景是光明的，因此應積極探索證候類新藥的研究模式，弘揚中醫特色與中醫文化。

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