老年孤立性肺結節診斷的進展

王俊

隨著人們健康體檢意識的提高，影像技術的發展，以及胸部多排螺旋CT普查的日益推廣，老年孤立性肺結節(SPN)的檢出率逐年提高，SPN是指肺實質內單發的、直徑≤3 cm的圓形或類圓形實性結節，不伴有縱隔淋巴結腫大、肺不張或肺內浸潤影等［1-3］。直徑≤2 cm的肺內結節稱為肺內小結節。由于病灶體積小，病因復雜，常缺乏特異性影像學特征，臨床上不易明確其良惡性。文獻報道，肺小結節中惡性腫瘤的比率可高達 60%［4］。肺癌預后較差，如何對老年肺小結節做出及時、正確的診斷是制定下一步治療方案、改善預后的關鍵。

肺內小結節臨床診斷的困境來源于其2個重要特點:一是其中有相當部分為原發肺癌等惡性疾患(尤其是符合某些特征的肺內小結節惡性的概率更高)，應當及時檢出并盡早治療;二是受結節大小、位置、形態特征等多種因素的影響，確診常比較困難。無創方法有一定診斷意義，但無法作為確診依據。有創方法有多種，但對于其應用的時機和適應證尚有異議。

1 SPN的無創診斷方法

1.1 常見的無創診斷方法 SPN常用的無創診斷方法包括:痰液細胞生物學技術、血清學檢查和影像學檢測。

血清學檢測中，目前常用如下幾種腫瘤標志物:癌胚抗原(CEA)、CA125、CA199、CA153、Cyfra21-1。文獻報道惡性肺內小結節的腫瘤標志物數值明顯高于良性肺內小結節，CEA、CA125、CA199 診斷惡性肺內小結節的靈敏度分別約為55%、36%、41%，特異度分別為80%、95%、85%;而 CA153靈敏度可達86%［5］。研究顯示，血漿分泌型磷脂酶A2-IIa(secretory phospholipase A2-IIa，sPLA2-IIa)在肺癌患者血漿中顯著增高，sPLA2-IIa在未來可能成為新的診斷肺癌的血漿中腫瘤標志物的成員，為肺內小結節的鑒別診斷提供幫助［6］。近年來，微小 RNA(microRNA，miRNA)在老年肺內小結節診斷中的價值也備受研究。Shen等［7］報道，同良性肺內小結節患者和健康人相比，惡性小結節患者血漿中 miR-21、miR-210明顯高表達，而miR-486-5p明顯低表達(P＜0.001)，綜合這3種RNA在診斷肺內小結節病變性質，其靈敏度、特異度分別可達75%、84.95%。然而由于血漿中循環miRNA譜的多樣性及復雜性，其應用于肺內小結節的診斷上仍需進一步多中心臨床試驗驗證。

目前關于肺內小結節影像學輔助診斷較多，包括胸片及胸部CT檢查、MRI檢查及正電子發射計算機斷層掃描(PET-CT)檢查等。

國外報道在胸部平片檢查中發現肺結節病變的概率約為0.09%～0.2%［8］。平片能夠提供病變位置、大小、生長速度、邊緣特征、有無鈣化、空洞、衛星灶等相關信息，而這些特點在某種程度上能夠將良惡性病變予以鑒別［9-10］，尤其是在隨訪期間胸片的對比［8］。

CT有著更高的分辨率、敏感性、特異性，加上橫斷面掃描克服了重疊效應的弱點，目前胸部CT是診斷效能較高的方法，敏感性為98%～100%，特異性為54%～93%。一份來自多中心研究結果表明，當將CT強化值定義為15 HU時，CT的敏感性及特異性分別為98%、58%［11］。一般來說，CT 片上表現最大徑＞1 cm、無鈣化、病變增大、密度不均勻、位于上葉、分葉毛刺、伴胸膜凹陷及血管集束征等都提示肺內小結節為惡性腫瘤的可能［12-13］。

隨著CT影像技術的發展，出現了靶掃描、CT灌注成像技術及相關后處理技術，如多平面重建(multiplanar reformation，MPR)技術，從而在多個層面、任意角度充分地顯示結節病灶邊緣特征及內部征象，更清楚顯示結節病變影像解剖結構與毗鄰組織之間的關系;而且灌注成像既能提供結節的形態學信息及結節內部血流參數及強化的時間-密度曲線等多種生理學信息，結合肺部小結節形態特點，從而為結節的定性、定位診斷及下一步診療方案提供指導意義。多次CT掃描動態連續觀察和計算機輔助肺內小結節容積顯示技術，能夠提供腫瘤倍增時間等一系列更為詳盡的參數，并將肺內小結節體積變化的誤差減少到＜3%，對于判斷肺內小結節性質幫助更大。另外薄層CT(1 mm)的出現也使肺內小結節(尤其是＜1 cm的微小結節)診斷的準確性得到提高，研究顯示，與5 mm CT對比，1 mm CT能夠更加準確地提供結節的鑒別診斷信息［14］。

一直以來，MRI在肺內小結節的診斷上應用遠不及CT，主要在于其昂貴的費用、低空間分辨率、低信噪比、磁敏感偽影等。但隨著近年來MRI軟硬件的發展及快速成像系列、磁共振波譜(magnetic resonance spectrum，MRS)、及磁共振擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)等的應用，加上無電離輻射性，其在肺內小結節的診斷應用及敏感性已大大提高，尤其是在肺內小結節的內部成分、周圍毗鄰關系和增強后各成分信號特征變化方面有著獨特的優勢，甚至在肺內小結節的微血管密度、組織間隙、血管內皮生長因子表達上有重要的鑒別作用［15］。

放射性核素顯像在診斷老年肺內小結節上有著舉足輕重的地位，目前應用最多的是PET-CT，將腫瘤代謝狀態與解剖定位的優勢互補，對肺內小結節診斷的敏感性及特異性可達到80%～100%和40%～100%。最近，國外已經開始將MR與PET進行設備融合，整合為PET/MR，但目前尚未見其在肺內小結節診斷方面相關研究結果的報道。此外，單光子發射計算機斷層顯像(single-photon emission computed tomography，SPECT)也有著較廣泛的應用，其中，SSTR在診斷肺內小結節性質方面是一種相對較新的技術，利用放射性核素標記的生長抑素類似物(常用的99mTc-depreotid)與受體結合而達到顯像的目的。一項多中心試驗研究顯示，其在診斷肺內小結節性質靈敏度、特異度分別可達 96.6%、71.3%［16］。

目前各種影像學檢查方法都比較難以判斷的是伴有磨砂玻璃樣影(GGO)的SPN及單純性GGO。現有資料顯示，這種單純性GGO惡性的比例高達59%～73%，而完全實性結節的惡性概率則可能僅為7%～9%，因而更增加了對肺內小結節性質的判斷難度。

雖然目前的非有創性檢查的診斷靈敏度、特異度各有不同，然而先前的一項Meta分析研究顯示，CT、MR、FDG-PET及 SPECT等之間在診斷肺內小結節良惡性質中并沒有十分明顯的統計學差異［17］。

1.2 無創診斷方法的應用原則及其檢查結果 對于有創檢查使用的指導作用，Fleischner學會推薦對肺內小結節觀察的原則是［18］:(1)沒有肺癌危險因素(吸煙史、年齡＞60歲、有肺癌史或肺外其他癌病史)的患者采取以下原則隨訪:①＜4 mm，無需隨訪;②4～6 mm的結節，間隔12月隨訪2次，如果沒有變化無需隨訪;③6～8 mm的結節，每6月隨訪1次至2年，沒有變化的可停止隨訪。(2)具有≥1個肺癌危險因素的肺小結節，隨訪的頻率和持續時間取決于結節的大小:①＜4 mm，間隔12月隨訪2次，如果沒有變化無需隨訪;②4～6 mm的結節，每6月隨訪1次至2年，沒有變化的可停止隨訪;③6～8 mm的結節，每3月隨訪1次至1年，如果沒有變化在24月再隨訪1次，沒有變化的可停止隨訪。現有的指南給出的肺內小結節患者的隨訪期限都是以2年為界限，如隨訪過程中發現腫瘤直徑增大等惡性相關表現，建議手術治療，無變化則可終止密切隨訪。但在臨床實際工作中常能見到在隨訪過程中病變迅速進展到Ⅲ～Ⅳ期肺癌、喪失早期治療機會的病例，或經過＞2年的穩定期后才逐漸進展的病例，因此對臨床觀察應采取個體化的措施。對于伴有GGO的肺內小結節、影像學表現不典型的肺內小結節，應該高度警惕，靈活處理，以免錯過最佳的治療時機。

2 SPN的有創診斷方法

2.1 常見的有創診斷方法 有創診斷方法包括支氣管鏡組織活檢，經胸壁細針穿刺活檢，胸腔鏡或開胸手術肺活檢等。

纖維支氣管鏡下的各種診斷技術，如灌洗液細胞學檢查、活檢或刷片、經支氣管細針穿刺或內鏡超聲引導穿刺，對周圍型病變診斷率較低，對肺內小結節的總體診斷率為36%～38%，其中對于肺內惡性小結節的診斷率為40%～79%，對肺內良性小結節的診斷率為12%～41%。電磁導航支氣管鏡(electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB)是最新發展起來的一項用于診斷肺周圍型病變性質的新型技術，其原理是利用磁導航系統，利用CT掃描三維成像制定虛擬導航線路，將支氣管鏡準確引導至肺周圍指定部位以進行活檢，大大提高了支氣管鏡對肺內小結節的診斷率，其在術前微創診斷肺內小結節的病理性質具有巨大的發展前景。已發表的相關研究報道ENB診斷肺內小結節的準確性約為54%～75%，另有學者指出ENB下導管針吸診斷肺內惡性小結節準確率明顯高于單純活檢鉗(P＜0.05)，并提出同時結合超聲內鏡引導下的經支氣管針吸活檢(EBUS-TBNA)其診斷準確性可提高至 93%［19-20］。

經皮肺穿刺活檢或針吸活檢(fine-needle aspirationbiopsy，FNAB)對于不愿通過外科手術診治明確老年肺內小結節病變性質的患者來說，不失為一種較好的獲取病理的方式，尤其是對于位于肺周圍離胸壁較近的肺內小結節。常用3種手段引導:熒光鏡(透視)、CT、超聲。CT引導胸壁細針穿刺活檢對肺內小結節診斷的靈敏度為65%～94%，創傷較小，但15%～43%的患者可能會出現氣胸等并發癥。Tsukada等［21］報道直徑6～10 mm、11～20 mm、21～30 mm 肺小結節診斷的準確性分別為66.7%、78.9%、86.7%。

電視輔助胸腔鏡手術(videoassisted thoracoscopic surgery，VATS)由于其安全準確及微創等巨大優勢，該技術已發展成熟，已經取代開胸手術成為診斷肺內小結節最理想的方法，其靈敏度及特異度均達100%，且兼具診斷和治療價值。良性結節在明確診斷的同時也完成了治療，消除了患者的心理負擔和定期復查的費用;對于惡性肺內小結節，在術中明確診斷后可直接進行肺癌的根治性手術治療。對于早期(Ⅰ期)肺癌的老年肺內小結節患者的診治方案仍存有爭議。肺葉切除、亞肺葉切除(包括解剖性肺段切除及非解剖性肺楔形切除)在早期肺癌術式選擇的地位備受關注，目前已有不少臨床研究在評估特定環境下各術式的合理性。

2.2 有創診斷應用的時機 中國抗癌協會肺癌專業委員會及美國胸科醫師協會推薦對肺內小結節的處理原則［22］，是依據Mayo模型計算其惡性概率后分別采取不同的處理方案:(1)低惡性概率者(＜3%)，低劑量螺旋CT間隔3月、6月、12月及24月隨訪;24月仍未見變化可終止隨訪。(2)中等惡性概率者(3%～68%)，PET-CT或穿刺組織病理學檢查。如活檢陰性，則按低惡性概率者原則進行隨訪。(3)高惡性概率者(＞68%)，應積極進行外科干預，以胸腔鏡下楔形切除為主，進行組織病理學檢查。

目前，臨床上的老年肺內小結節患者越來越多，診斷方法日新月異，但如何更好基于老年人自身特性，并結合臨床上實際情況來選擇相應診治手段、第一時間明確小結節良惡性質、更好地進行個體化診治及形成科學合理的診治規范流程等是未來值得探討的重要課題。

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