ARTN蛋白在人類腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用研究進(jìn)展

郭 敬，范開席

(1山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院，濟(jì)南250031;2濟(jì)南大學(xué);3山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院)

ARTN蛋白是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)家族配體(GFL)的一個(gè)亞型，是GDNF家族的第4個(gè)成員，亦屬于轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)超家族［1］。近年來的研究表明，ARTN蛋白具有促進(jìn)細(xì)胞趨化、黏附和遷移的作用，因此在介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移中具有重要的意義?，F(xiàn)將ARTN蛋白在乳腺癌、胰腺癌、食管癌、胃腸道腫瘤、肺癌等腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用綜述如下。

1 ARTN蛋白的編碼基因、受體及信號傳導(dǎo)機(jī)制

編碼ARTN蛋白的人ARTN基因位于染色體1p32～33區(qū)，包括3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子，全長約3.9 kb。ARTN開放閱讀框編碼的前體蛋白經(jīng)蛋白酶切割后加工成113個(gè)氨基酸序列的成熟ARTN蛋白，其氨基酸順序與同家族的GDNF同源性約36%，而與NTN和PSP同源性約45%。ARTN為分泌蛋白，它的信號傳導(dǎo)需要通過細(xì)胞表面的相應(yīng)的受體復(fù)合物才能完成，該復(fù)合物由兩部分組成，一部分為高親和力的綁定組件GDNF家族受體α(GFRα1～4)，它們是糖基化的磷脂酰肌醇(GPI)錨定到細(xì)胞表面的蛋白分子;另一部分是普通信號組件Ret，它是一種跨膜的受體酪氨酸激酶。ARTN特異綁定GDNFα為GDNFα3，當(dāng)它與ARTN特異結(jié)合后，引起Ret酪氨酸激酶磷酸化，磷酸化的Ret激活下游的激酶如MAPK、PI-3激酶等，最終將信號傳遞到細(xì)胞內(nèi)，從而發(fā)揮 ARTN相應(yīng)的生理功能。ARTN優(yōu)先結(jié)合GDNFα3-Ret復(fù)合物，與其他受體復(fù)合物也可以結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)［2］，ARTN mRNA在成人垂體、胎盤、氣管中高水平表達(dá)，在胎兒中只有腎、肺高水平表達(dá);成人及胎兒腦組織包括基本神經(jīng)節(jié)(下丘腦核、豆?fàn)詈恕⒑谫|(zhì))及丘腦表達(dá)水平都很低。ARTN能對多種神經(jīng)元的存活和分化起促進(jìn)作用。

2 ARTN蛋白與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

2.1 ARTN蛋白與乳腺癌 ARTN是一種雌激素調(diào)節(jié)生長因子［3］，可促進(jìn)對抗雌激素治療的耐受。接受他莫昔芬治療的雌激素受體陽性的乳腺癌患者中，ARTN蛋白表達(dá)較高者有較低的生存率、較大的病灶和較多的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。ARTN在乳腺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮一定作用，在雌激素受體陰性乳腺癌中ARTN調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞行為和促進(jìn)血管生成。雖然人類微血管內(nèi)皮細(xì)胞(HMEC-1)不表達(dá)ARTN，但對外源性的ARTN增加有反應(yīng)，并通過雌激素受體陰性乳腺癌細(xì)胞旁分泌ARTN。雌激素受體陰性乳腺癌患者ARTN與VEGF-A表達(dá)呈正相關(guān)。用相應(yīng)siRNA下調(diào)ARTN蛋白表達(dá)可抑制雌激素受體陰性乳腺癌的血管生成［4，5］。

在雌激素受體陰性乳腺癌中，ARTN促進(jìn)TWIST-1依賴上皮細(xì)胞向間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)變，而這可能與雌激素受體陰性乳腺癌轉(zhuǎn)移和低生存率有關(guān)。上調(diào)ARTN的表達(dá)可使雌激素受體陰性乳腺癌細(xì)胞擁有對離子輻射和紫杉醇的獲得性耐受，下調(diào)ARTN可以使上述細(xì)胞恢復(fù)對離子輻射和紫杉醇的敏感性。增加ARTN的表達(dá)和功能可能是乳腺癌細(xì)胞常用的適應(yīng)機(jī)制，它們利用這種機(jī)制在抗腫瘤的微環(huán)境中，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存和更新［6］。ARTN與TWIST-1協(xié)同造成雌激素受體陰性較差的結(jié)局，聯(lián)合抑制ARTN和(PI3K/AKT)可能為該型乳腺癌提供新的治療方法［3］。

2.2 ARTN與胰腺癌 研究已發(fā)現(xiàn)ARTN在胰腺癌中表達(dá)水平高于正常，并且ARTN與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。朱棟良等［7］發(fā)現(xiàn) ARTN蛋白在胰腺癌神經(jīng)浸潤轉(zhuǎn)移過程中起重要作用，ARTN通過GFRα3受體相互作用參與胰腺癌的神經(jīng)侵襲。Meng等［8］研究發(fā)現(xiàn) ARTN及它的受體GFRα3可促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力和侵襲力，并且導(dǎo)致攻擊行為。胰腺中的神經(jīng)富含神經(jīng)營養(yǎng)因子(NGF、GDNF、ARTN等和神經(jīng)趨化因子以及自主神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì))，這些神經(jīng)營養(yǎng)因子可通過上調(diào)MMP引發(fā)神經(jīng)侵襲，激活pro-survival信號通路而提升胰腺癌細(xì)胞的侵襲力［9］。

2.3 ARTN蛋白與食管癌 食管癌組織ARTN蛋白的表達(dá)水平高于相鄰的非癌變組織，并且ARTN在不同的食管癌細(xì)胞系中表達(dá)水平不同［10］。ARTN表達(dá)與食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期及預(yù)后的關(guān)系密切，ARTN與MMP2表達(dá)呈正相關(guān)。沉默EC9706食管癌細(xì)胞中hsa-miR-223基因表達(dá)則ARTN蛋白表達(dá)升高，細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲力也增加。hsa-miR-223基因可能對食管癌腫瘤有抑制功能，ARTN是其一個(gè)作用靶點(diǎn)［10，11］。

2.4 ARTN蛋白與胃腸道腫瘤 張晶晶等［12］研究發(fā)現(xiàn)ARTN蛋白表達(dá)與胃癌患者的腫瘤浸潤程度、TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系，且ARTN蛋白與VEGF蛋白表達(dá)呈正相關(guān)。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與血管生成和淋巴管生成有密切關(guān)系，ARTN蛋白表達(dá)水平可以作為臨床評價(jià)胃癌進(jìn)展和患者預(yù)后的指標(biāo)之一。曹學(xué)全等［13］研究發(fā)現(xiàn)ARTN蛋白異常表達(dá)可能與胃癌發(fā)生有關(guān)。ARTN蛋白表達(dá)上升與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤浸潤深度有關(guān)。提示聯(lián)合檢測ARTN與MMP-9的表達(dá)或許可以預(yù)測患者的預(yù)后。腸道腫瘤中ARTN蛋白表達(dá)高于正常組織。ARTN蛋白和MMP-9的表達(dá)與大腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤、分期和預(yù)后密切相關(guān)。ARTN蛋白和MMP-9在大腸癌中的表達(dá)呈正相關(guān)性。大腸癌中二者表達(dá)升高，并且可能協(xié)同參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展［14］。與胰腺癌相比大腸癌細(xì)胞神經(jīng)突—靶點(diǎn)遷移較少［15］，因此ARTN蛋白對其作用相對較小。

2.5 ARTN蛋白與肺癌 ARTN、GFRA1-A3和Ret在正常肺組織和肺癌細(xì)胞中的表達(dá)存在差異。ARTN高表達(dá)提高肺癌H1299細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲能力。ARTN蛋白通過Bcl-2介導(dǎo)增強(qiáng)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的惡性程度，在異種移植模型中上調(diào)ARTN表達(dá)增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移性，下調(diào)ARTN表達(dá)則可以降低非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞惡性程度，在不同的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株中ARTN的表達(dá)水平并不能預(yù)測它的致癌性水平的相對高低［16］。在包括肺癌在內(nèi)的多種人類惡性腫瘤細(xì)胞中BCL-2均顯示出促進(jìn)細(xì)胞增殖和提高細(xì)胞存活率的作用。上調(diào)ARTN的表達(dá)很可能是間接促進(jìn)了Bcl-2的高表達(dá)進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生［17，18］。ARTN可誘導(dǎo)癌細(xì)胞對紫杉醇的耐受，所以抑制ARTN的表達(dá)一定程度上可以用于提高非小細(xì)胞肺癌對化療藥物的敏感性。

2.6 ARTN蛋白與生殖腺腫瘤 有研究表明ARTN在精原細(xì)胞中高表達(dá)能夠促進(jìn)睪丸惡性腫瘤的發(fā)生。ARTN在子宮內(nèi)膜癌等腫瘤中表達(dá)異常。上調(diào)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中ARTN蛋白的表達(dá)水平可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖，增加子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的致腫瘤性和侵襲力，下調(diào)ARTN蛋白表達(dá)則可以降低其致瘤性和侵襲力［19，20］。

2.7 ARTN蛋白與其他腫瘤 有報(bào)道稱ARTN蛋白還可以促進(jìn)內(nèi)分泌腺瘤增殖，具體機(jī)制有待進(jìn)一步的探索。

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