慢性充血性心力衰竭的治療進展

山東省東明縣人民醫院（274500）陸明起

慢性充血性心力衰竭（CHF）是各種心臟病的終末階段，盡管近年來CHF的治療有了很大進展，但其療效并不令人滿意，于是，又出現了一些新的治療方法，現綜述如下。

1 藥物治療

1.1 他汀類（statin） 多個臨床研究[1]證實，他汀類可以減少缺血性和非缺血性CHF的發生率，改善心功能，降低死亡率。其機制可能主要在于多效非降脂作用:增強NO合酶，促進NO生成；降低ET-1表達，改善血管內皮；影響凝血纖溶系統、穩定動脈粥樣斑塊；降低炎癥因子，減少炎癥反應；調節免疫應答；抑制氧自由基，減輕氧化應激損傷；抑制基質金屬蛋白酶MMP-1、3、9的表達，改善心室重構;協調自主神經功能、調節神經內分泌；可能延緩主動脈狹窄和血管鈣化等。

Dariush等利用PRAISE的資料，研究1153例嚴重缺血性和非缺血性CHF患者（EF<40%，NYHA分級為ⅢB～Ⅳ級）服用他汀類的治療效果，隨訪1.3年，結果顯示他汀類使總死亡率下降62%，猝死危險性降低57%，泵衰竭發生率減少70%，再發室性心律失常的危險性下降60%。Hognestad A 等利用OPTIMAAL的資料，對5301例急性心梗發展為早期CHF的患者研究發現，他汀類與β-受體阻滯劑聯合應用于CHF可能起到更好的效果，優于單用一種藥物，與兩藥都不用相比， 全因死亡率和校正死亡率分別下降72.7%和48.3%，優于單用他汀類和β-受體阻滯劑的46.1%和55.2%、26.1%和30.6%，同時心源性死亡、住院、心肺復蘇或心臟猝死、卒中、再發心梗等發生率也呈相似的下降趨勢。提示他汀類與β-受體阻滯劑聯合可能為另一有效的CHF治療策略。目前，兩項大規模的前瞻性研究GISSI-HF和CORONA正在進行，屆時將為他汀類在CHF中的應用提供更好的證據。

1.2 選擇性醛固酮拮抗劑：依普利酮（eplerone） 早有研究發現醛固酮水平升高和心梗后心衰的發生率和死亡率增加緊密相關，而且心衰時即使醛固酮水平未顯著升高，心肌細胞表面的鹽皮質激素受體也過度活化，ACEI、ARB、β-受體阻滯劑此時可能不能降低血醛固酮水平，而醛固酮拮抗劑可能通過不依賴AT2的抗醛固酮作用發揮治療作用。相比螺內酯而言，依普利酮選擇性作用于鹽皮質激素受體，潛在抑制雄激素活性的作用只有螺內酯的1/370，無擬孕激素效應，故耐受性好；且直接以原形發揮作用，半衰期更短，與蛋白結合率更低，因此對肝功能異常和低蛋白血癥的心衰患者可能更有益，是FDA于2003年10月批準的第一個用于改善穩定性左室收縮功能不全和急性心梗后有CHF臨床表現患者生存狀況的選擇性醛固酮拮抗劑。

EPUESUS是有關依普利酮臨床應用的迄今最大樣本的隨機雙盲多中心研究，入選6629例急性心梗后4～13天伴左室收縮功能不全和CHF表現的穩定性患者，依普利酮起始25mg/d，漸增至50 mg/d，隨訪16個月，結果顯示，在標準治療基礎上，依普利酮使全因死亡率降低15%，心血管死亡或心血管首次住院聯合事件發生率下降13%，心臟猝死率下降21%，且顯著降低骨橋蛋白（促進心梗后心肌重構和纖維化的重要細胞因子）水平，但不改變Ⅰ型膠原、NT-proBNP和ET-1水平；使心衰住院率降低，住院時間縮短，且對伴高血壓、糖尿病的患者同樣有效。與安慰劑相比，不增加副作用，胃腸功能紊亂發生率略高（16.1%vs 20.0%），而呼吸系統癥狀（咳嗽、呼吸困難、肺炎）發生率低（21.8%vs24.5%），不增加男性性功能低下和女性乳房脹痛的發生率；代謝紊亂和營養失衡發生率總體偏低，高血鉀發生率2%～3.9%不等，但可預測、可控制，為非致死性的。

鑒于以上研究，ACC/AHA治療指南建議發生ST段抬高心梗、LVEF<40%或有心衰癥狀、無明顯腎功能異常或高鉀血癥的CHF患者，要長期使用醛固酮拮抗劑，禁忌證為基礎血鉀>5.5mmoI/L或基線肌酐清除率<1.8L/h。

1.3 內皮素受體拮抗劑（ETRA） 研究發現CHF患者血槳ET-1濃度顯著升高，且與CHF嚴重程度，心功能分級、射血分數和運動耐量有關，并對判定預后有一定價值。動物實驗顯示ETRA治療CHF的機制可能在于通過阻斷ET與受體的結合，有效阻抑ET對心肌的毒性作用；阻止ET的促心肌肥厚作用；降低心肌收縮，減少心能量消耗，改善心肌代謝；抑制ET-1的致心律失常作用；拮抗ET的縮血管作用，減輕CHF的左室后負荷；改善CHF所致的肺高壓而不影響左室功能；從分子機制上可能為抑制α-肌球蛋白重鏈（α-MHC）轉變為β肌球蛋白重鏈（β-MHC）。根據其受體亞型的不同可分為非選擇性ETA/ETB受體拮抗劑、選擇性ETA、選擇性ETB受體拮抗劑。目前用與臨床研究的是前兩種，前者包括波生坦（bosentan）和替唑生坦（tezosentan），后者包括達盧生坦（darusentan）、司他生坦（sitaxsentan）等。

目前臨床研究結果不完全一致：小規模臨床研究報道短期應用ETRA，可改善CHF患者的血流動力學；而較大規模的長期研究未見明顯的有利的效果。Kiowski等報道波生坦首劑100mg，60min后再給200mg，與安慰劑相比，可使平均動脈壓（MAB）、肺動脈壓（PAP）、右房壓（RAP）、肺毛細血管楔壓(PCWP)分別降低7.7%、13.7%、18.2%、8.6%、使體循環阻力(SVR)和肺循環阻力(PVR)分別下降16.5%和33.2%，心臟指數(CI)增加13.6%，心率(HR)無變化;Cotter G等對較嚴重的CHF患者進行替唑生坦短期靜脈應用的研究中也得出類結論;Ooi H等發現CHF患者靜滴司他生坦，PAP、PAR、RAP、PET下降，而HR、MAB、PCWP、CI無明顯變化。而較大規模的ENABLE試驗發現波生坦未能降低CHF總死亡率及因心衰惡化需要住院的患者比例，并使心衰惡化，水鈉潴留，故提前終止。Anand I等選擇642例CHF患者進行口服達盧生坦的隨機分組研究也發現，隨訪24周，各組左室收縮末容積的變化量與安慰劑組無顯著差別，治療期間11.1%(71例) 心衰惡化，4.7%(30例)死亡，各組間無差別，沒有改善心室重構、臨床癥狀和預后，提示達盧生坦對這些患者可能沒有效果。

由于ETRA選擇性擴張肺血管，抑制血管增生和重構，緩解肺纖維化、降低血管炎癥反應，可顯著降低PAP和PVR，越來越多的研究證實其在肺動脈高壓中的效果，因此對伴有肺動脈高壓的CHF可能更為有利。最近Packer M等選擇370例靜息或輕微活動后出現癥狀及LVEF<35%的心衰患者進行隨機雙盲對照臨床研究（26周）發現，與安慰劑相比，波生坦短期（1個月）使心衰的危險性增加，但長期應用（4、5、6個月）危險性降低，早期174例患者中波生坦組心功能改善者占的比例高，而心功能惡化者占的比例低。在不久前的ESC會議上，對其在肺動脈高壓中的應用進一步予以了肯定。

1.4 鈣增敏劑（calcimm sensitizer） 鈣增敏劑是治療CHF的新一代強心藥，直接作用于心肌細胞內收縮蛋白，增強肌絲對鈣的敏感性來增強心肌收縮力，不增加細胞內鈣超載，使能量和氧的消耗維持在正常或接近正常水平；不影響電生理，心律失常和猝死的危險性低，可用于急性心衰，特別是有肺水腫征象者。常用的有匹莫苯達（pimobendan）和左西孟旦（levosimendan），前者可顯著降低炎性細胞因子的產生，但臨床應用劑量具有磷酸二酯酶（PDE）抑制作用，后者臨床應用劑量時PDE抑制作用不明顯，而且可以作為血管平滑肌的ATP依賴性鉀通道的開放劑，使冠狀動脈和外周血管擴張，利于改善頓抑心肌的功能，減輕缺血并糾正血流動力學紊亂，臨床應用更加廣泛。

ErikssonO等研究左西孟旦對離體灌注荷蘭豬心臟缺血前和再灌注后ATP生成和消耗的影響發現：0.1mM左西孟旦可使缺血前后左室壓力分別增加16%和18%，+dp/dt分別增加16%和19%，盡管缺血后藥物加量時心率增加13%和耗氧量增加10%，但缺血前1×105/M和缺血后0.2×105/M濃度下對磷酸化電位無影響，這與RUSSLAN臨床研究結果相似：不誘發左室衰竭并發急性心肌梗死患者缺血事件，但降低心衰惡化和死亡的危險。

小規模隨機對照臨床試驗發現，左西孟旦短期應用可改善缺血性和非缺血性失代償性CHF的血流動力學:增加CO、SV和HR，降低PCWP、PAP、RAP、SVR、PVR和MAB，且呈現明顯劑量依賴性；與多巴酚丁胺相比，增加CO效應相似，但藥效維持時間更長，降低PCWP作用更顯著，且與β-受體阻滯劑合用時血流動力學作用沒有減弱;改善心衰癥狀相似，降低發病率和死亡率作用更顯著。

Follath F等研究203例嚴重低心排心衰患者發現，靜脈滴注左西孟旦24h可使CO至少增加30%，PCWP減少25%；與多巴酚丁胺相比，血流動力學改善明顯（達標者所占比例為28%vs15%），用藥后1個月和6個月的死亡率顯著下降（死亡率分別為7.8%vs17%和26%vs38%），心肌缺血和心律失常發生率低。Lilleberg j等分析500例靜脈應用左西孟旦的心律失常的發生率，房顫、室上速、室速的發生率分別為CHF患者持續一天EKG記錄發現，與安慰劑相比，Levosimendan不顯著增加12%vs13%、28%vs30%、41%vs44%，室速事件的發生次數基本相同，未發生尖端扭轉型和持續性室速。

最近，Kyrazopoulos等選擇12例平均年齡（56±4.4）歲，NYHAIV級，LVEF25.2%的CHF患者，持續靜脈滴注左西孟旦24h，發現左西孟旦在改善血流動力學的同時，也顯著降低N端腦鈉肽前體（NTpro-BNP）和IL-6水平，可能有抗炎癥反應和調節神經激素作用，且NTpro-BNP下降水平與PCWP下降水平相一致。

在2005年的ESC會議上再次重申正性肌力藥物可顯著增加死亡率，且與劑量無關，然而對左西孟旦的治療效果予以肯定，它可能成為較有前途的一類新藥，但尚需大規模臨床試驗對其長期治療效果予以證明。

綜上所述，慢性充血性心力衰竭在標準治療的基礎上又新出現了一些藥物和非藥物治療，盡管有些還不十分明確或存在爭議，但隨著研究的進一步深入，這些方法將不斷得到認識，屆時將給CHF的治療提供更好的依據，期待著這些新研究的到來。