乳酸菌胞外多糖腸道黏附及免疫調節作用研究進展

李 超，王春鳳，楊桂連*

（吉林農業大學動物科學技術學院，吉林省動物微生態制劑工程研究中心，吉林 長春 13 0118）

乳酸菌胞外多糖腸道黏附及免疫調節作用研究進展

李 超，王春鳳，楊桂連*

（吉林農業大學動物科學技術學院，吉林省動物微生態制劑工程研究中心，吉林 長春 13 0118）

乳酸菌作為 公認的食品級益生菌，在醫學、食品科學及人類健康中發揮重要作用。乳酸菌的胞外多糖作為其主要的細胞外分泌物與其相應生物學 功能的發 揮密切相關。本文旨在從乳酸菌胞外多糖的理化特性和分 子結構方面入手探究 其調節免疫的機制，并總結乳酸菌胞外多糖在調節胃腸道功能和進入體內后的 免疫調節等方面的特性。以期為乳酸菌胞外多糖的研究和應用奠定理論基礎。

乳酸菌；胞外多糖；黏附；免疫調節

乳酸菌（lactic acid bacteria，LAB）是能發酵葡萄糖產生大量乳酸的一類細菌的總稱，其廣泛分布于人體、動物、植物和整個自然界，已發現的在分類學上至少有23 個屬，在食品和醫藥等領域中應用較多的有7 個屬[1]。乳酸菌菌群中革蘭氏陽性的一些菌株被認為是有益菌屬，也是人體腸道中的常在菌群，被認為是與人類健康有關的功能性菌群。因此對乳酸菌的研究、應用與開發成為當前研究的熱點。目前乳酸菌主要通過在腸道定殖在改善腸道微環境、抗腫瘤、抗炎癥和調節免疫等方面發揮關鍵作用，其中乳酸菌的次生代謝產物胞外多糖（exopolysaccharide，EPS）在刺激黏膜免疫和調節機體免疫過程中具有重要作用。

乳酸菌胞外多糖是乳酸菌在生長代謝過程中分泌到細胞壁外滲透在培養基上的糖類化合物[2]。胞外多糖不僅在體內可作為能量轉化的來源以及在生物被膜結構中起到重要作用，而且作為天然的大分子活性物質，多糖在調節機體免疫過程中也具有很好的免疫原性。更加值得注意的是乳酸菌胞外多糖來源具有可追溯性，同時不會產生顯著的毒副作用，是理想的免疫佐劑。因此，本文將就乳酸菌EPS的相關生物學特性進行論述，并初步探討其免疫調節功能及其相關作 用機制。

1 乳酸菌胞外多糖的分類和結構

乳酸菌EPS的分類方法有很多：根據與細胞表面黏附的緊密程度分為與細胞表面松散相連的EPS和完全釋放到外界環境的EPS；根據調控合成相關酶的基因數量上的差異分為同型多糖與異型多糖[3-5]。本文主要根據EPS中所含單糖種類不同將其分為同多糖（homopolysaccharide，HoPS）和雜多糖（heteropolysaccharide，HePS）。

1.1 同多糖

同多糖是只包含一種類型單糖的多糖物質，在空間構型上分為α和β兩種類型：葡聚糖主要是形成α和β鏈接；果聚糖主要是形成β鏈。例如：瑞特乳酸菌屬、清酒乳桿菌屬等可以產生α-葡聚糖[6]；片球菌屬、酒球菌屬以及乳桿菌屬等產生β-葡聚糖[7]。一般來說，HoPS分子質量介于4.0×104u和6.0×106u之間，主要是由高凝集度的聚合物生成。HoPSs的生成量可以達到幾克每升，而HePSs生成量為50～200 mg/L。乳酸菌分泌的HoPS由葡萄糖或果糖作為唯一的單糖，據此可分為葡聚糖和果聚糖。這兩個亞屬包含有多個具有特異性的鏈接類型、分子質量、主鏈長度和化學構象的多糖。人們一般用分子質量描述這些單糖：葡聚糖（2.8×107u），果聚糖（2×106u）或菊粉型果聚糖（1.0×107u）。同一種乳酸菌可以生成不同的EPS，已經發現在相同的培養條件下乳酸菌可合成多種HoPSs，且經大量研究表明這種乳酸菌菌株具有分泌益生素β-（2,1）果聚糖（菊粉樣多糖）的能力。不同菌株生成的EPS鏈接方式也存在差異，乳酸菌生成EPS的連接方式是β-（2,6）或β-（2,1）。然而植物乳酸桿菌(Lactobacillu johnsonii)NCC 533生成的菊粉型果聚糖是線性的[8]。這種菊粉型果聚糖是可溶性葡聚糖，包含有70%的α-（1,4）鏈接和較少的α-（1,6）鏈接，已經發現其在烘焙工業中得到廣泛應用，并參與L. reuteri果聚糖的合成。在合成過程中，葡聚糖、果聚糖是在胞外合成的，其特異性底物不進入細胞，而是在胞外酶的作用下不依賴糖基核苷酸和C55等物質直接將底物中的糖基聚合成胞外多糖。其中合成體系包括：糖基供體、糖基受體和葡聚糖蔗糖酶[9]。這些生物聚合物生成量較大，例如，乳酸菌株（Lb. reuteri）能夠生成在10 g/L左右由D-葡萄糖或D-果糖組成的兩種類型的同多糖。

1.2 雜多糖

雜多糖是由幾種不同類型的單糖組成的多糖物質。其分子質量從1×104u到6×106u[10-11]。乳酸菌EPS的主鏈由7 個單糖組成重復單位，其中葡萄糖、半乳糖、鼠李糖是主要的糖類，也存在N-乙酰-D-葡萄糖胺和N-乙酰-D-半乳糖胺等氨基糖以及多元醇（甘油）。根據HePS的重復單位中的取代基將其分為不帶電荷、帶電荷和中性聚合物。特別提到的是在中性粒子中，含有陽性（如游離氨基）和陰性（如磷酸鹽和羧化物）電荷數量相等的重復單位，稱為“兩性離子”EPS。雖然在細菌中存在很少，但這些分子可以調節包括先天性免疫和適應性免疫反應在內的免疫反應。

雜多糖的合成體系包括供體糖、核苷酸、酰基供體脂中間體酶系統及糖基受體5個因子[12]。由于連接類型（α和β），連接中碳的位置，不同的側鏈等的存在構成了不同的結構[5]。HePS重復單元復雜的化學成分和結構組成影響與它們合成相關的蛋白質基因編碼的組成，編碼HePS生物合成的基因根據HePS的復雜程度位于12～25kb的特異性基因簇中[13]。一般地，乳酸菌胞外多糖基因簇擁有一個大部分基因朝向一個方向的操縱子結構，并且擁有高編碼密度和高度保守的結構功能組織，與其聚合、分泌和調節相關基因的區域在與糖基轉移酶基因相似的中央區域的側面。

2 乳酸菌胞外多糖在腸道黏附中的作用

乳酸菌對宿主腸道的黏附可以緩解腸道蠕動對其產生的排除作用，從而定殖于腸道內發揮益生作用[14]。具有黏附作用的成分主要包括脂磷壁酸（lipoteichoic acid，LTA）、表層蛋白（S層蛋白）、完整肽聚糖（peptidoglycan，WPG）和EPS[15-16]，這些成分也被稱為黏附素（adhesin）。其中EPS在非特異性黏附和特異性黏附中均發揮重要作用。

2.1 非特異性黏附

腸道上皮細胞表面包裹著一層黏液（約550 μm），而且菌體表面也有一層黏附層（約110 μm）[17]。乳酸菌進入腸道后首先依靠非特異性黏附作用在腸道表面定殖，定殖主要由細菌表面的疏水性取代基之間的的范德華力引力和與細菌表面所帶的電荷的靜電引力構成，由于鏈接不緊密這種黏附具有可逆性。而EPS在提高菌株對腸道表面的非特異性黏附能力方面起到重要作用[18]。乳酸菌分泌的EPS和具有肽鏈取代基 的多糖在細胞外層形成具有黏附性的多糖外層，可與腸道黏液層接觸，進而黏附。研究[19]顯示乳酸菌合成的EPS與細菌聚集相關，對隨后的黏附起到了促進作用，因EPS的表面分布決定LP6的疏水特性，證實EPS可以調節乳酸菌的黏附作用，乳酸菌和黏液層的疏水性接觸可以影響乳酸菌的初步黏附。

2.2 特異性黏附

在非特異性黏附的作用下，乳酸菌在腸道的局部聚集，為菌體的特異性配體進一步與宿主細胞相應的受體之間特異性的結合提供了條件[20]。宿主 表面的蛋白、糖蛋白和糖脂可能 就是受體，也可選擇性地吸附特定種類的細菌，這些受體是具有凝集紅血球和酵母特性的糖蛋白或蛋白質。未吸附的細菌會隨著腸絨毛的蠕動得到清除[21]。最近應用CaCo-2細胞（具有小腸微絨毛細胞的某些特性）作為黏附細胞在體外研究黏附性實驗，均發現在去除或清除腸細胞表面頂端刷狀邊緣結構后乳酸菌在宿主腸道內的定殖量明顯下降。經胰蛋白酶和過碘酸鈉處理后的腸上皮細胞Lovo與雙歧桿菌的黏附明顯降低。以結構域的識別為結構基礎，乳酸菌可與宿主表面的受體進行結合。不同種類乳酸桿菌黏附結構域具有同源性，而同 一黏附素可以具有不同黏附結構域的存在，也可以出現一系列相同的連接域。因此乳酸菌可與致病菌競爭腸上皮微絨毛上的脂質和蛋白質上的相同復合糖（glycoconjugate）受體，進而與致病菌競爭生存與繁殖空間、定居部位以及營養，形成生物屏障[22]。乳酸桿菌可以穿透腸黏膜并且在脾臟和其他器官中存活數天，從而刺激吞噬細胞活性。

3 乳酸菌胞外多糖誘導免疫應答

乳酸菌進入動物腸道與腸道上皮微絨毛上的受體特異性黏附后，優先占據腸道黏附位點。定殖后，乳酸菌通過其菌體表面分泌的活性成分與腸道外黏液層進行融合，此階段主要是乳酸菌表面緊密相連的EPS發揮作用，隨后乳酸菌與小腸上皮直接接觸。因為HoPSs的結構簡單、分子質量小并且沒有取代基，其免疫原性較弱。相反，成分中含有磷酸鹽（帶有負電荷）的HePSs是極強的免疫反應誘導物[23]。乳酸菌亞種bulgaricus OLL-1073-R1可生成分別由酸性和中性兩部分組成的HePSs，均含有葡萄糖和半乳糖，但在酸性組成的部分還含有0.1% PO4－。

其中酸的部分是不同的巨噬細胞分化和增殖的強誘導劑，然而中性的部分并不能誘導刺激反應。并且，用化學反應去除磷酸基的HePSs在刺激免疫反應中作用有所降低。利用腸膜樣明串珠菌模型中合成的α-葡萄糖HoPSs也可證明在免疫刺激中PO4－可發揮相應的作用[24]。磷酸化的右旋糖酐可誘導鼠脾臟的淋巴細胞亞群的增殖，以及IFN-γ和IL-10的基因表達，并可直接增強磷酸鹽的含量[25]，證明磷酸鹽是EPS觸發免疫反應的主要取代基分子。

在腸道中，抗原呈遞主要發生在派伊爾節（peyer’s patch，PPs）的濾泡相關上皮（follicle-associated epithelium，FAE）。FAE是由單層柱狀上皮細胞和散在分布的小腸上皮微皺褶細胞（M細胞）組成但M細胞的含量很少，然而它們可能在吸收益生菌菌體從而誘導免疫反應的過程中發揮重要作用。M細胞膜通常沒有厚得糖萼，但存在獨特的配糖體。這些糖配體與細菌凝集素發生配體/受體特異性作用。所以乳酸菌可能以與黏液素黏附相似的機制黏附到M細胞，從而進入PPs，引發免疫反應。在遞呈的過程中乳酸菌胞外多糖促進腸道樹突狀細胞分泌趨化因子（fractalkine，FKN）和巨噬細胞炎癥蛋白3α（macrophage inflammatory protein-3α，MIP-3α）的分泌并能增加受體CCR6和CX3CR1的表達量[26]。進而促進其通過M細胞及上皮下的樹突狀細胞，進入腸道的毛細血管。在此過程中乳酸菌胞外多糖可刺激DCs成熟的重要表面標志IL-12的分泌，進而增強DCs與T細胞之間免疫信號的轉導，進一步誘導DCs的成熟[27]。與其他抗原物質對DCs產生趨化作用相似，DCs大量聚集于小腸上皮細胞固有層并可通過兩種途徑攝取EPS：一種是通過樹突狀細胞直接將樹突通過細胞間隙伸入無菌黏膜層中攝取EPS；另一種是樹突狀細胞直接攝取通過M細胞進入固有層中的EPS。EPS發揮其生物學功能有賴于淋巴細胞表面的模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRs）相結合，其與DCs結合后即可啟動免疫應答。能識別多糖類的模式識別受體有：Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）、β-葡聚糖受體、CD14、補體受體3（CR3）和Dectin-1等[28]。加強對EPS的抗原提呈能力增強腸道免疫。之后配體與PRR的結合可觸發NF-κB等介導的信號發生，引發胞內一系列信號級聯反應，導致轉錄激活和炎癥相關因子的產生，誘導相關免疫基因表達。

4 乳酸菌胞外多糖的免疫調節機制

巨噬細胞在維護機體免疫內穩態和宿主防御中發揮關鍵作用，在靜止的狀態下，產生少量的促炎細胞因子維持可被病原體激活的能力。激活后可誘導吞噬作用的增加和對病原菌的殺傷力[29]。此外，如果入侵的病原體致病力較強巨噬細胞即產生介質，例如：IL-1β、TNF-α、MIP-1、MIP-1β、IL-8和IL-6，可促進中性粒細胞在腸道固有層的聚集，趨化后的中性粒細胞對巨噬細胞的吞噬能力起到輔助作用。DCs聚集于抗原暴露的位置實驗發現乳桿菌細胞外多糖能夠促進小鼠骨髓來源的樹突狀細胞分泌細胞因子IL-12p70的能力，IL-12p70是初始T細胞分化為Th1細胞過程中分泌的Th1型細胞因子，由此可見，EPS可以通過調節DC分泌不同類型的細胞因子，誘導機體Th1型細胞免疫應答，促進機體由固有性免疫向適應性免疫過渡[30]。與DCs結合后的乳酸菌在相關的淋巴結中積聚，活化腸上皮細胞內黏膜反應增加腸道內分泌性IgA的生成。乳酸桿菌肽聚糖（屬于HePSs）能提高受刺激小鼠腹腔巨噬細胞中炎性細胞因子IL-1、TNF-α及脾淋巴細胞中IFN-γ的分泌[31]。此外還發現以穩定狀態遷移的DCs將乳酸菌遞呈至腸道的毛細血管中，促進CD4+T細胞增殖的同時誘導Th1類細胞因子的生成并調節外周血單核細胞的反應[32]。并且EPS活化后的單核巨噬細胞可大量分泌IL-10、IL-12、IL-18和IFN-γ等多種細胞因子[33]。其中IL-10是抗炎性細胞因子，對Th1反應的反向抑制劑起到負調節作用，減少炎性因子的聚集，并活化B細胞。

遞呈細胞處理后的EPS暴露于體液中激活抗體免疫反應。抗體產生的計量依賴于EPS所暴露的位置，這可能由于隨著對食糜的消化EPS逐漸暴露的結果。暴露于小腸前段主要誘導分泌型IgA（secretory IgA，sIgA）低劑量的分泌，然而乳酸菌定殖在小腸后段時可誘導sIgA大量的生成[34]。sIgA在外分泌液中以雙鏈和四鏈的形式存在，具有多鏈性、黏膜親和性與抵抗蛋白酶作用的特性，比單鏈IgA更具有抗原結合力[35]。研究[36]表明腸系膜相關的淋巴組織是腸道黏膜免疫應答重要的感應部位。樹突狀細胞攝取的EPS與腸系膜相關的淋巴組織接觸，活化的CD4+T細胞和促進可生成sIgA的漿細胞，使兩者在充滿腸道固有層。此外，實驗已證明口服乳酸菌可提高IgA分泌細胞在小腸固有層的數量。并且發現刺激后的免疫細胞可以在各個黏膜組織部位間進行遷移和傳送，這表明口服免疫刺激可以誘發遠離腸道黏膜的免疫[37]。在炎癥條件下，Th2反應可生成大量額外的IL-4、IL-5、IL-6和IL-10，致使腸道中的細胞因子在較大的范圍內變化。細胞因子的生成誘導B細胞的增殖和成熟為聚合性IgA分泌細胞最后生成特異性抗體。口服乳酸胞外多糖的實驗動物中發現其腸道中IL-4和IL-10的量顯著提高并且在腸黏膜中sIgA的分泌量顯著增加。在黏膜組織中免疫球蛋白總量的80%是IgA，其中主要是sIgA，是抵抗感染主要黏膜免疫屏障因為特異性sIgA可以防止在腸道傳染病和炎癥性腸病期黏膜組織損傷和隨后病原菌的定殖傳播進入體液循環，使得其在炎癥性反應過程中發揮重要作用。

EPS在免疫機制和免疫調節中仍有很多問題需要討論。Yasuda等[35]利用干酪乳桿菌模型證明大體積高分子質量的HePSs具有免疫抑制效應。基因敲除突變體的胞外多糖基因可誘導鼠巨噬細胞系（RAW-264.7）和鼠的脾臟細胞中TNF-γ、IL-12、IL-10和IL-6的生成，這與野生型細菌相比具有較高的表達量。因此，乳酸菌的EPS可減少免疫細胞過度的反應，不僅抑制自身的刺激成分也抑制其他的抑制物。相似的，生成高分子質量EPS的乳酸菌RW-9595M刺激鼠類腹膜巨噬細胞，誘導TNF-γ和IL-6的低水平表達，然而同源的乳酸菌ATCC9595菌株誘導IL-12的高水平表達并且對IL-10產生抑制作用[37]。與短雙歧桿菌同基因型的EPS突變體相比較，EPS＋（野生菌株）菌株刺激后的脾臟細胞中的促炎性細胞因子前體水平顯著降低（IFN-γ、TNF-α和IL-12）。與此相反，與未處理小鼠相比較飼喂EPS－菌株的小鼠不同免疫細胞亞群的數量有所增加，并且在各組小鼠（空白對照組、飼喂EPS+和EPS－）免疫細胞中的細胞因子也存在差異。與雙歧桿菌菌株分離出的EPS共同培養的人外周血單核細胞，具有特別的細胞因子組成，說明化學組成不同的EPS可以誘導不同的免疫反應[36]。菌類菌核的β-葡萄糖與細菌的EPS具有有相同的單體，但在空間構象和大小上存在不同，且對人單核細胞培養物產生增殖的變化。表明可能HePSs和HoPSs的EPS聚合物的大小，與它們的免疫性質具有特殊的聯系。

5 結 語

在實際生產中乳酸菌胞外多糖轉化率低，生產成本較高，要實現工業化生產還有待進一步的研究。現階段國內外有關EPS的研究主要集中于影響EPS的生物合成條件。隨著產多糖相關基因功能多糖結構與功能關系進一步的確定，并且結合糖代謝控制和生物信息學分析，弄清其遺傳背景，可為通過基因工程獲得高產優質胞外多糖菌株奠定基礎。另外，面對抗生素濫用的日漸無能為力的現狀，人們正在不斷尋求新的更加有效的生物抗菌產品，通過基因改造提高乳酸菌在腸道的定殖量，隨后分泌的相應益生素被腸道吸收。定殖的乳酸菌復制人工合成基因片段，并指導合成特定的蛋白質和多糖類胞外分泌物即可起到增強免疫的效果。可見乳酸菌EPS可以作為新型飼料添加劑，在醫療和保健方面的應用也已成為以后研究的重點。

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Progress in Intestinal Adhension and Immunoregulatory Effect of Extracellular Polysaccharides of Lactic Acid Bacteria

LI Chao, WANG Chun-feng, YANG Gui-lian*
(Jilin Provincial Engineering Research Center of Animal Probiotics, College of Animal Science and Technology, Jilin Agricultural University, Changchun 130118, China)

Lactic acid bacteria are acknowledged as one kind of food-grade probiotics, and play an important role in medical science, food science and many other fields of life science. Extracellular polysaccharide as the extracellular secretion of lactic acid bacteria is closely related to its biological characteristics. This article reviews the immune regulation mechanism, physical and chemical properties, and molecular structure of extracellular polysaccharides from lactic acid bacteria, and summarizes their gastrointestinal and immune regulatory effects. We expect that this study will provide the theoretical basis for researching and applying exopolysaccharides from lactic acid bacteria.

lactic acid bacteria; extracellular polysaccharide; adhesion; immunoregulation

Q939.117

A

1002-6630（2014）11-0314-05

10.7506/spkx1002-6630-201411061

2013-06-17

國家高技術研究發展計劃（863計劃）項目（2013AA102806；2011AA10A215）；國家自然科學基金面上項目（31272541；31272552；81170358）；教育部“新世紀優秀人才支持計劃”項目（NCET-10-0175）；吉林省科技發展計劃項目（20111816；20080104）

李超（1987—），男，碩士，研究方向為動物微生態與分子生物學。E-mail：lichaomtt1987@163.com

*通信作者：楊桂連（1978—），男，副教授，博士，研究方向為動物微生態學與免疫學。E-mail：yangguilian@jlau.edu.cn