Rho 鳥嘌呤核苷酸交換因子家族及其在疾病發(fā)生中的作用

Rho 鳥嘌呤核苷酸交換因子家族及其在疾病發(fā)生中的作用

劉明濤1楊軍2王志鋼1
（1.內(nèi)蒙古大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，呼和浩特 010021；2. 呼和浩特市環(huán)境科學(xué)研究所，呼和浩特 010030）

Rho GTP酶（Rho GTPase）家族在真核生物細胞中參與細胞骨架調(diào)節(jié)、基因轉(zhuǎn)錄、膜泡運輸?shù)冗^程，扮演著分子開關(guān)的角色。Rho型鳥嘌呤核苷酸交換因子（RhoGEF）是調(diào)節(jié)Rho GTPase 活性的關(guān)鍵因子，在Rho GTPase信號調(diào)節(jié)、組織器官的生長發(fā)育及免疫應(yīng)答中起著至關(guān)重要的作用。RhoGEF與腫瘤、發(fā)育及神經(jīng)類疾病、病原微生物感染等也有密切關(guān)系，對其功能的深入了解有助于人們認識某些生理和病理現(xiàn)象的發(fā)生機制。

Rho GTPase 鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF） 疾病發(fā)生

在真核生物中，普遍存在著一種能夠與三磷酸鳥苷（GTP）結(jié)合的蛋白家族，我們稱之為小G 蛋白家族（small GTPase family）。隨著研究的深入，小G蛋白又可分為Ras（大鼠肉瘤）、Rho（Ras相似物）、Rab（Ras-like in rat brain）、Arf /Sar（裝配反應(yīng)因子）和Ran（Ras相關(guān)核蛋白）等5個亞家族。Rho GTPase在調(diào)節(jié)細胞骨架形成、基因轉(zhuǎn)錄、細胞周期及膜泡運輸中起著重要的作用，與腫瘤及神經(jīng)性疾病的發(fā)生也有密切關(guān)系，在體內(nèi)扮演著分子開關(guān)的角色。這種作用是通過GTP與二磷酸鳥苷（GDP）之間相互轉(zhuǎn)化來完成的，在體內(nèi)保持動態(tài)平衡。這種平衡受到3種不同因子的調(diào)節(jié)，即GDP分離抑制因子（GDP dissociation inhibitor，GDI），能夠使Rho GTPase（Rho GTP酶）與GDP分離，進而保持其低活性狀態(tài)；GTP 酶活化蛋白（GTPase activating protein，GAP），能夠激活Rho的酶活性，降低Rho蛋白活性；鳥嘌呤核苷酸交換因子（Guanine nucleotide exchange factor，GEF），能夠催化GDP轉(zhuǎn)化為GTP。其中，起主要作用的是Rho GTPase鳥嘌呤核苷酸交換因子（RhoGEF）［1］。近些年來，RhoGEF已經(jīng)成為功能蛋白研究的熱點，不同領(lǐng)域的科學(xué)家相繼報道了RhoGEF（Rho型鳥嘌呤核苷酸

交換因子）的結(jié)構(gòu)和相關(guān)功能，證明RhoGEF在細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、胚胎發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)及疾病發(fā)生過程中發(fā)揮重要的作用。

1 RhoGEF蛋白的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)

首個RhoGEF由Eva等于1988年從彌漫性B細胞淋巴瘤（Diffuse B lymphoma）中獲得長度為45 kb的DNA序列，并命名為Dbl。Rho GTPase家族鳥嘌呤核苷酸交換因子（RhoGEF）主要包括兩大類，即Dbl家族鳥嘌呤核苷酸交換因子與非Dbl鳥嘌呤核苷酸交換因子，其中研究較多的是Dbl家族的GEF［2］。目前，在人類當(dāng)中至少已經(jīng)鑒定出80種Dbl家族的GEF，果蠅當(dāng)中有23種，線蟲當(dāng)中有18種，酵母當(dāng)中有6種，其中包括Dbl、Vav、BCR（染色體易位形成的斷裂點簇集區(qū)）、FGD1（Faciogenital dysplasia protein）、Tiam1（T淋巴瘤侵襲轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)因子1）等［3］，并且不斷發(fā)現(xiàn)新成員。所有Dbl家族成員都有一個共同的特點，即含有Vavl蛋白因含有Dbl同源結(jié)構(gòu)域（Dblhomologydomain，DH）和與其串聯(lián)的血小板白細胞C激酶底物同源結(jié)構(gòu)域（Pleckstrin homology domain，PH）。DH結(jié)構(gòu)域是一個含有200個氨基酸的全螺旋區(qū)域，它的三維結(jié)構(gòu)是一個含有3個保守區(qū)域（CR1-CR3）的拉長的α螺旋束。CR2位于一側(cè)，是形成寡聚物的位點。而CR1與CR3位于另一側(cè)的中央，是與Rho GTPase結(jié)合的位點，稱為“作用袋”［1］。DH結(jié)構(gòu)域內(nèi)部出現(xiàn)了許多疏水性基團的側(cè)鏈，形成一個疏水的核心。在其結(jié)構(gòu)域內(nèi)部也出現(xiàn)了一些親水性基團的側(cè)鏈，通過這兩種側(cè)鏈的相互作用形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，使得DH結(jié)構(gòu)域在RhoGEF中發(fā)揮其催化活性的作用，激活Rho GTPase，使RhoGDP形態(tài)向RhoGTP形態(tài)轉(zhuǎn)換［3］。DH結(jié)構(gòu)域的催化作用和與其串聯(lián)的PH結(jié)構(gòu)域有著緊密的聯(lián)系，PH結(jié)構(gòu)域大約含有100個氨基酸，與DH結(jié)構(gòu)域的C端串聯(lián)，主要作用是調(diào)節(jié)DH結(jié)構(gòu)域的功能，同時通過結(jié)合磷脂或蛋白進行亞細胞定位，將GEF結(jié)合到細胞骨架的特異位置并調(diào)節(jié)DH結(jié)構(gòu)域活化Rho GTPase。DH-PH結(jié)構(gòu)域的存在對于Dbl家族鳥嘌呤核苷酸交換因子發(fā)揮作用是必需的。

2 RhoGEF的功能

2.1 參與Rho GTPase活性的調(diào)節(jié)

Rho家族普遍存在于酵母細胞和大多數(shù)動物細胞中，參與許多細胞進程的調(diào)節(jié)。Rho GTPase非活性狀態(tài)（與GDP結(jié)合）向活性狀態(tài)（與GTP結(jié)合）之間轉(zhuǎn)換這一過程主要由RhoGEF調(diào)控完成的。 RhoGEF能催化鳥嘌呤核苷酸換是因為它們與游離的Rho GTPase的親合力大于Rho GTPase-GDP復(fù)合物的親合力。 RhoGEF可以作用于Rho GTPase的switch1和switch2之間的催化位點，協(xié)助GDI將Mg2+和GDP剝離，同時穩(wěn)定游離的Rho GTPase并使之結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的RhoGEF都通過一個疏水性和一個酸性氨基酸作用于Rho GTPase，占據(jù)其核苷酸連接區(qū)的Mg2+和磷酸基結(jié)合位點。GDP被剝離后，RhoGEF與游離的Rho GTPase形成二聚體，由于胞漿中GTP的濃度遠遠大于GDP且Rho GTPase經(jīng)過變構(gòu)更利于與GTP結(jié)合，形成Rho GTPase-GTP復(fù)合物，Rho GTPase又發(fā)生變構(gòu)，GEF解離，Rho GTPase處于活化狀態(tài)，完成一個循環(huán)［2］。此外，RhoGEF還負責(zé)Rho GTPase的膜定位，如Dock180（downstream of crk with moleculer weight of 180 × 103of human）利用其DHR-1（Dock同源區(qū)域-1）結(jié)構(gòu)域可以將Rho GTPase定位到需要的位置［4］。

2.2 參與胚胎發(fā)育及神經(jīng)元的形成

近年來越來越多的研究表明，在生物體內(nèi)Rho-GEF參與了許多器官的發(fā)育與分化。研究人員把斑馬魚的Obscurin A（遮蔽蛋白A）結(jié)構(gòu)域中與RhoGEF相互作用的區(qū)域去除后，斑馬魚胚胎發(fā)育明顯受阻，其心臟、骨骼肌與大腦出現(xiàn)發(fā)育遲緩與不完全［5］。在動物胚胎發(fā)育過程中，RhoGEF Pbl（Pebble）可以通過其PH結(jié)構(gòu)域與磷脂酰肌醇相互作用并將磷脂酰肌醇定位在質(zhì)膜上來調(diào)節(jié)中胚層的移動。Nakamura等［6］研究發(fā)現(xiàn)在RhoGEF Ect2（上皮細胞轉(zhuǎn)化序列2）表達不足的情況下，果蠅胚胎發(fā)育過程中后腸出現(xiàn)了左右不對稱現(xiàn)象并導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常。其機制可能是Ect2影響了卵裂過程，而卵裂不正常可以導(dǎo)致胚胎發(fā)育的異常。在秀麗隱桿線蟲的發(fā)育研究中也發(fā)現(xiàn)了RhoGEF類似的功能。Marcus-Gueret等［7］發(fā)現(xiàn)在秀麗線蟲發(fā)育過程中，其排泄管的延伸是RhoGEF TRIO與RacGEF UNC-73共同調(diào)

節(jié)完成的。RhoGEF在胚胎發(fā)育過程中起著至關(guān)重要的作用。

RhoGEF在神經(jīng)元形成中的作用近年來也逐漸被認識。Meiri等［8］發(fā)現(xiàn)，在靈長類前額葉皮層中 RhoGEF Lfc［Lbc（lymphoid blast crisis）’s first cousin］亞細胞分布直接影響了神經(jīng)元的激活，這種影響的機制很可能是Lfc的表達調(diào)節(jié)微管與肌動蛋白的耦合，Lfc的分布失衡會影響細胞骨架的形成，進而使神經(jīng)細胞軸突和樹突的伸展受到影響。突觸是神經(jīng)元之間在功能上發(fā)生聯(lián)系的部位，也是信息傳遞的關(guān)鍵部位。突觸重塑異常導(dǎo)致許多重要的神經(jīng)疾病，但目前對突觸重塑的分子和細胞機理的認識非常有限。近年來，有人研究發(fā)現(xiàn)RhoGEF ephexin1（神經(jīng)細胞鳥嘌呤核苷酸交換因子1）可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)AchR（乙酰膽堿受體）來調(diào)節(jié)突觸重塑過程［9］。這一發(fā)現(xiàn)對搞清楚某些神經(jīng)性疾病的發(fā)病機制具有重要意義。

2.3 參與機體的免疫調(diào)節(jié)

PMNs（中性粒細胞）是機體重要的炎癥細胞，在機體天然免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，趨化是其正常發(fā)揮作用的必要過程。Rho GTPase中的Rac及其GEF Dock2（downstream of crk with moleculer weight of 2×103of human）在PMNs趨化中起著重要的作用，Dock2先在PIP3（3、4、5-三磷酸磷脂酰肌醇）的作用下轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜上并逐漸積累，在積累量達到一定程度后會與磷脂酸相互作用使其在質(zhì)膜上更加穩(wěn)定，進而促進Rac的定位及聚集。當(dāng)Dock2表達受阻，PMNs的趨化會受到嚴(yán)重的影響。對Dock2突變小鼠的研究證明，Dock2在I型干擾素的分泌及免疫應(yīng)答中起著決定性的作用［10］。在免疫應(yīng)答中，抗原呈遞細胞可以通過MHC（主要組織相容性復(fù)合體）識別T細胞，T細胞通過其表面受體TCR（T細胞抗原受體）識別抗原的同時也識別與其結(jié)合的MHC分子。RhoGEF Vav1 可以調(diào)節(jié)MHCII的轉(zhuǎn)運及定位，進而激活CD4+T細胞，完成相應(yīng)的免疫應(yīng)答［11］。在果蠅中也有類似的發(fā)現(xiàn)，其中RhoGEF Zir（Ziziminrelated acts）與哺乳動物Dock-C同源，Zir在果蠅的細胞免疫應(yīng)答中起著非常重要的作用，它可以直接激活Rac2和Cdc42（細胞分裂周期蛋白42）［12］，進而參與到細胞免疫中。RhoGEF在參與免疫調(diào)節(jié)中的功能具有保守性。

3 RhoGEF與疾病

3.1 RhoGEF在腫瘤發(fā)生中的作用

目前已知的RhoGEF絕大多數(shù)都屬于原癌基因，其異常可以導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生與遷移，慢性粒細胞白血病是其中較為明顯的例子。作為RhoGEF的一員，BCR會與從9號染色體易位過來的ABL（艾貝爾遜白血病病毒）原癌基因形成融合基因，其融合表達產(chǎn)物p210與p190表現(xiàn)出高水平的PTK（蛋白酪氨酸激酶）活性。BCR-ABL激酶在細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，它通過磷酸化活化一系列下游底物，促使成熟粒細胞無限增生，在骨髓內(nèi)大量聚集，進而抑制骨髓的正常造血［13］，導(dǎo)致這種白血病的發(fā)生。

Tiam1是另外一個很常見的RhoGEF原癌基因。Tiam1可以通過Tiam1-Rac1介導(dǎo)的各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑實現(xiàn)對細胞骨架結(jié)構(gòu)的重組、細胞增殖與凋亡、細胞運動和遷移等生物學(xué)過程的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，Tiam1過表達與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，其遷移機制可能是Tiam1的DH功能區(qū)具有鳥核苷酸轉(zhuǎn)換的功能，PH功能區(qū)能介導(dǎo)蛋白復(fù)合物的形成，誘導(dǎo)細胞膜皺褶，從而誘導(dǎo)腫瘤細胞的侵襲與轉(zhuǎn)移［14］，但尚需進一步的試驗證明。

Asef（APC激活鳥嘌呤核苷酸交換因子），也是一個典型的RhoGEF原癌基因。它會與APC（大腸腺瘤樣息肉基因）變異產(chǎn)生的蛋白結(jié)合，使細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。APC-Asef復(fù)合體參與細胞遷移和神經(jīng)元功能的調(diào)節(jié)，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。在大腸細胞中Asef活性增大，細胞間的黏合力就會減弱，息肉更容易生成［15］，其惡性結(jié)果便是癌變。同樣，RhoGEF GCF2（GC結(jié)合因子2）可以通過調(diào)節(jié)RhoA減少細胞間的黏合，誘使結(jié)腸癌細胞轉(zhuǎn)移、侵襲［16］。隨著研究的深入，越來越多的新RhoGEF被發(fā)現(xiàn)與腫瘤有關(guān)，為闡明腫瘤發(fā)生的機理提供了另一條途徑。

3.2 RhoGEF在神經(jīng)性疾病發(fā)生中的作用

神經(jīng)元軸突和樹突末梢的生長及突觸的形成與其內(nèi)部的肌動蛋白細胞骨架在組織形態(tài)上的改變相關(guān)，刺激這種改變的信號主要通過Rho GTPase中

的Cdc42信號通路傳入神經(jīng)細胞。FGD1是Cdc42的GEF，F(xiàn)GD1突變導(dǎo)致突觸的形成不完全，誘發(fā)精神遲滯癥的發(fā)生［17］。FGD1的突變還可以引起多種發(fā)育疾病，如Aarskog-Scott氏癥、注意力缺陷多動癥（ADHD）等。目前至少有16種疾病中發(fā)現(xiàn)了FGD1的突變，發(fā)生突變的區(qū)域主要在其DH結(jié)構(gòu)域［18］。肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）也是一種運動神經(jīng)元紊亂疾病，該疾病的發(fā)生是RhoGEF家族Alsin的DH結(jié)構(gòu)域的丟失突變引起的［2］。RhoGEF α-Pix主要在小鼠海馬體的神經(jīng)纖維區(qū)域表達，在小鼠中敲除其編碼基因Arhgef6，結(jié)果導(dǎo)致Rho GTPases失調(diào)，海馬體中的神經(jīng)連接改變及突觸受損，正常發(fā)育受到了影響，最終導(dǎo)致X-連鎖智力障礙的發(fā)生［19］。RhoGEF的功能缺失導(dǎo)致發(fā)育異常，進而誘發(fā)許多神經(jīng)性疾病。

3.3 RhoGEF在病原微生物感染中的作用

RhoGEF除了與許多發(fā)育性疾病和腫瘤發(fā)生有關(guān)外，家族中許多成員還參與了病原微生物侵染宿主細胞的過程，其中與病毒浸染關(guān)系密切的是Vav與p115-RhoGEF。人類嗜T細胞病毒I型（HTLV-1）在侵染T細胞時，會通過改變Vav的磷酸化來調(diào)節(jié)侵染過程［5］。人類免疫缺陷病毒-1（HIV-1）在感染人體過程中釋放的蛋白Nef會與Vav相互作用，增強Vav及下游效應(yīng)器的活性，改變細胞骨架的形態(tài)，進而引起病毒血癥［20］。HIV-1的包膜蛋白gp41可以使p115-RhoGEF失活，從而影響RhoA的功能，干擾T細胞與其他細胞之間的聯(lián)系［2］。

某些細胞內(nèi)寄生或兼性寄生的病原菌可以通過調(diào)節(jié)RhoGEF活性來促進其侵入宿主細胞，如沙門氏菌（Salmonella）可以分泌在結(jié)構(gòu)及功能上與RhoGEF相似的SopE蛋白并將其轉(zhuǎn)運至宿主細胞內(nèi)，SopE可以調(diào)節(jié)Rho GTPases活性狀態(tài)，誘導(dǎo)細胞骨架重排，增強宿主細胞對病原菌的呑飲能力，促進細菌進入宿主細胞［21］。RhoGEF在病原體感染過程中發(fā)揮著重要的作用。

4 展望

RhoGEF家族可以分為兩大類，即Dbl家族和非Dbl家族。目前有關(guān)Dbl家族的報道較多，而有關(guān)非Dbl家族的相對少。在非Dbl家族中是否存在著另外一種具有共同特征的RhoGEF家族還有待進一步的發(fā)掘及確認；在Dbl家族的研究中仍然存在許多不清楚的問題，如DH結(jié)構(gòu)域如何精確特異的識別不同的Rho GTPase、如何在多種不同的PH結(jié)構(gòu)域中確定一個保守的區(qū)域及脂質(zhì)如何通PH結(jié)構(gòu)域來調(diào)節(jié)RhoGEF的活性等。目前人們對RhoGEF在疾病中的作用機制，尤其是對非Dbl家族的RhoGEF的了解還知之甚少。深入了解RhoGEF的活性調(diào)節(jié)與功能對于闡明RhoGEF相關(guān)疾病的發(fā)生機制十分重要，通過機制的研究將為臨床治療提供靶點，促進相關(guān)藥物的研發(fā)。

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（責(zé)任編輯 狄艷紅）

RhoGEF Family and the Role in Occurrence and Development of Diseases

Rho GTPases family plays a role of molecular switch in many cellular processes, including cytoskeletal dynamics, vesicle trafficking and gene transcription. Guanine nucleotide exchange factors（RhoGEFs）are the key regulator of activity for Rho GTPases. RhoGEFs can regulate signal transduction of Rho GTPases, development of tissues or organs and immune response. RhoGEFs are associated with cancer, development or neural system related diseases and pathogen infection, understanding of its function will help us to verify the mechanisms of some physiological and pathological process.

Rho GTPase Guanine nucleotide exchange factors（GEFs） Disease occurrence

Liu Mingtao1Yang Jun2Wang Zhigang1
（1. College of Life Science，Inner Mongolia University，Hohhot 010021；2. Hohhot Institute of Enviromental Sciences，Hohhot 010030）

2013-08-13

國家自然基金項目（31160469），內(nèi)蒙古自然基金項目（2011MS0521）

劉明濤，男，碩士研究生，研究方向：基因工程；E-mail：uulmt999@sina.com

王志鋼，男，教授，研究方向：哺乳動物生殖生物學(xué)與生物技術(shù)；E-mail：lswzg@imu.edu.cn