門靜脈高壓大鼠腸黏膜通透性改變時D—乳酸和內毒素的表達及復合膳食纖維的保護作用

喬小東+武華

喬小東1 武 華2

1.山西醫(yī)科大學，山西太原 030001；2.山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院普外科，山西太原 030001

[摘要] 目的 研究復合膳食纖維對門靜脈高壓大鼠腸黏膜屏障功能的保護作用。 方法 健康雌性Wister大鼠，通過四氯化碳（CCl4）橄欖油復合法建立門靜脈高壓大鼠模型，建模成功后隨機分為A組（單純模型組）、B組（能全素組）、C組（能全素+膳食纖維組，可溶與不可溶之比為1∶2）、D組（能全素+膳食纖維組，可溶與不可溶之比為2∶1）。分別于建模后1、3、7 d隨機取各組3、3、4只大鼠的回腸組織在光鏡下觀察其病理形態(tài)變化，取腹主動脈血檢測血漿D-乳酸的表達，取門靜脈血檢測血漿內毒素的表達。另設正常對照組，同法于第7天取樣進行檢測。 結果 建模后各組大鼠的腸黏膜組織結構均有損傷，對照組無損傷；血漿D-乳酸和內毒素表達明顯高于對照組，實驗組建模后1 d四組組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（血漿D-乳酸：F = 0.579，P = 0.633；內毒素：F = 0.108，P = 0.955）；3、7 d四組組間比較，差異均高度有統(tǒng)計學意義（血漿D-乳酸3 d：F = 39.622，P < 0.001，7 d：F = 203.834，P < 0.001；內毒素3 d：F = 95.863，P < 0.001，7 d：F = 2742.321，P < 0.001），且3、7 d各時相B、C、D組大鼠血漿D-乳酸表達和內毒素表達分別與A組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），3、7 d C、D組分別與B組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），7 d D組與C組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。 結論 復合膳食纖維對門靜脈高壓大鼠腸黏膜屏障功能有一定的保護作用。

[關鍵詞] 復合膳食纖維；門靜脈高壓；腸黏膜屏障；D-乳酸；內毒素

[中圖分類號] R151 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）03（c）-0026-04

Detection of D-lactic acid and endotoxin and effect of dietary fiber complex on intestinal mucosal barrier in rats with portal hypertension

QIAO Xiaodong1 WU Hua2

1.Shanxi Medical University， Shanxi Province， Taiyuan 030001， China； 2.Department of General Surgery， the First Clinical Medical College of Shanxi Medical University， Shanxi Province， Taiyuan 030001， China

[Abstract] Objective To research the protective effect of dietary fiber complex （DFC） on intestinal mucosal barrier in rats with portal hypertension. Methods The healthy female Wister rats with portal hypertension which were established by CCl4 olive oil complex method were randomly divided into four groups： group A （simple model group）， group B （the rats were fed with Nutrison）， group C （the rats were fed with Nutrison and DFC， SDF∶IDF=1∶2）， group D （the rats were fed with Nutrison and DFC， SDF∶IDF=2∶1）. At 1， 3， 7 d after modeling， 3， 3， 4 rats in each group were randomly selected ileum tissue to observe the pathological changes in the light microscope. Blood samples were taken for D-lactic acid content and endotoxin content. And the normal control group was sampled at 7 d as the tested group. Results The organizational structure of intestinal mucosa of rats in each experimental group were damaged， the control group were no damage. The levels of D-lactic acid and endotoxin in the blood were significantly higher than those in the control. At 1 d after modeling， the differences were not statistically significant in tested groups （plasma D-lactate： F = 0.579， P = 0.633； endotoxin： F = 0.108， P = 0.955）. At 3 d and 7 d， the differences in tested groups were statistically significant （plasma D-lactate 3 d： F = 39.622， P < 0.001， 7 d： F = 203.834， P < 0.001； endotoxin 3 d： F = 95.863， P < 0.001， 7 d： F = 2742.321， P < 0.001）. Compared with group A， the differences in the levels of D-lactic acid and endotoxin in the group B， C and D in 3， 7 d were significant （P < 0.05）， the levels significantly reduced. Compared with B， the differences were significant in the group C and D in 3， 7 d （P < 0.05）. Compared with group C， the difference were significant in the group D in 7 d （P < 0.05）. Conclusion DFC has a protective effect on gut barrier in rats with portal hypertension.

[Key words] Dietary fiber complex； Portal hypertension； Intestinal mucosal barrier； D-lactic acid； Endotoxin

門靜脈高壓癥（portal hypertension，PHT）是臨床一種常見病、多發(fā)病，為各種原因所致門靜脈血循環(huán)障礙而導致的一系列臨床綜合征，病死率較高，影響患者的生命質量，并對家庭和社會造成嚴重的負擔。其中門靜脈高壓性腸病[1]是其與腸道密切相關的臨床表現(xiàn)之一。然而胃腸道又是體內最大的細菌儲存器官[2]，腸屏蔽功能受損后引發(fā)的腸道菌群易位是其繼發(fā)感染及膿毒癥的主要原因[3]。因此如何進行腸屏蔽功能的檢測和保護將成為研究的重點。有研究證明，復合膳食纖維在保持腸道形態(tài)結構、改善腸道黏膜功能方面發(fā)揮積極作用[4]。本研究利用門靜脈高壓大鼠模型，通過對模型大鼠血漿D-乳酸和內毒素表達的測定，探尋復合膳食纖維對門靜脈高壓大鼠腸黏膜屏障功能的保護作用，為其臨床應用提供依據。

1 材料與方法

1.1 材料

健康雌性Wistar大鼠65只，體重180～200 g，由山西醫(yī)科大學動物中心提供。能全素（整蛋白型腸內營養(yǎng)粉劑，產品批號：121004）購自紐迪希亞制藥（無錫）有限公司。復合膳食纖維（可溶與不可溶性膳食纖維）購自無錫華瑞制藥有限公司。D-乳酸試劑盒購自BioAssay Systems公司。鱟試劑盒（Ⅱ）購自上海伊華臨床醫(yī)學科技公司。

1.2 方法

1.2.1 模型建立 健康雌性Wistar大鼠65只經0.35 g/L苯巴比妥溶液誘導1周后，隨機抽取5只大鼠設為對照組，其余60只大鼠為實驗組。實驗組大鼠采用50%的CCl4橄欖油復合法建立門靜脈高壓模型：以0.4 mL/100 g的劑量經背部皮下注射50%的CCl4橄欖油溶液，每周2次，持續(xù)4周；之后按0.5 mL/100 g劑量同法注射，每周2次，持續(xù)4周，共8周。第10周隨機抽取2只大鼠行門靜脈壓力測定及肝組織活檢。建模成功并存活的大鼠共40只。對照組大鼠以同法注射生理鹽水。

1.2.2 動物分組 將40只門靜脈高壓大鼠模型隨機分成A、B、C、D 4組，每組各10只，各組按125 mL/（kg·d）劑量分四次（8 h 1次）給予不同的腸內營養(yǎng)制劑。A組給予生理鹽水；B組給予不含膳食纖維的能全素；C組給予能全素+復合膳食纖維20 g/L（可溶與不可溶之比為1∶2）；D組給予能全素+復合膳食纖維20 g/L（可溶與不可溶之比為2∶1）。對照組行正常飼養(yǎng)，各組大鼠飼養(yǎng)期間自由飲水。

1.3 檢測指標

實驗組4組大鼠分別于飼養(yǎng)的第1、3、7天中相同的時間點隨機抽取3、3、4只大鼠行麻醉后開腹，使用采血針穿刺門靜脈取全血2 mL置于肝素抗凝管內，低溫離心后，吸取上清液，于-20℃保存；門靜脈取血后，行腹主動脈穿刺，用加有肝素的試管留取血4～5 mL，低溫離心后，吸取上清液1 mL，于-20℃保存；在距盲腸10～12 cm處剪取2 cm末端回腸組織，在10%的中性甲醛溶液中固定48 h，石蠟包埋留作標本。對照組大鼠于飼養(yǎng)的第7天以同法取血及組織標本。取材后采用頸椎脫臼法處死相應大鼠。

1.3.1 病理形態(tài)學觀察 每只大鼠的石蠟標本，以4 μm厚度垂直切片，經HE染色后在光鏡下觀察回腸黏膜上皮細胞結構。

1.3.2 D-乳酸含量測定 采用改良的酶學分光光度法測定血漿中D-乳酸活性[5]。

1.3.3 血漿內毒素測定 采用鱟試劑偶氮顯色法測定內毒素濃度，過程嚴格按照試劑盒使用說明書進行操作。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 13.0對實驗數(shù)據進行分析，計量資料數(shù)據以均數(shù)±標準差（x±s）表示，多組間比較采用重復測量的方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組形態(tài)學觀察

實驗組大鼠各時相回腸黏膜均出現(xiàn)明顯的黏膜萎縮，絨毛萎縮變短，黏膜固有層水腫，腺體排列稀疏，中性粒細胞和淋巴細胞浸潤，部分黏膜上皮細胞變性、壞死、脫落，黏膜下層充血水腫及出血顯著。對照組回腸黏膜上皮結構完整。實驗組中各時相B、C、D組均較A組腸黏膜的損傷輕，其中B組在7 d時較同時相的A組回腸黏膜的損傷有所改善，C、D組在3 d和7 d較同時相的B組回腸黏膜的損傷有所改善但未能完全恢復至對照組水平。

2.2 各組血漿D-乳酸表達及含量

實驗組四組大鼠血漿D-乳酸表達在建模后各時相與對照組[（2.13±0.39）mg/L]比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），各組隨時間變化的曲線方向基本一致。建模后1 d四組組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）；3、7 d四組組間比較，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01），且3、7 d各時相B、C、D組大鼠血漿D-乳酸表達分別與A組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），3、7 d各時相C、D組分別與B組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），各時相D組與C組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表1。

表1 各組大鼠血漿D-乳酸測定結果（mg/L，x±s）

注：與A組比較，*P < 0.05；與B組比較，#P < 0.05；與C組比較，&P < 0.05

2.3 各組血漿內毒素表達及含量

實驗組四組大鼠血漿內毒素表達在建模后各時相與對照組[（0.21±0.02）EU/mL]比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。建模后1 d四組組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）；3、7 d四組組間比較，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01），且3、7 d各時相B、C、D組大鼠血漿內毒素表達分別于A組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），3、7 d各時相C、D組分別于B組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），各時相D組與C組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。

表2 各組大鼠血漿內毒素測定結果（EU/mL，x±s）

注：與A組比較，*P < 0.05；與B組比較，#P < 0.05；與C組比較，&P < 0.05

3 討論

腸黏膜屏障主要由機械屏障、生物屏障、化學屏障及免疫屏障組成[6-8]。通過大量的動物實驗和臨床試驗研究證實，在腸黏膜缺血、再灌注損傷、營養(yǎng)不良及應激性損傷等原因下，均可引起腸黏膜損傷、萎縮、通透性增加、菌群失調等表現(xiàn)的腸黏膜屏障功能障礙。腸屏障功能障礙可導致細菌和（或）內毒素易位，并可誘發(fā)和（或）加重全身炎性反應和多器官功能障礙[9]。

本研究通過對門靜脈高壓大鼠模型的回腸黏膜組織進行形態(tài)學觀察并對血漿D-乳酸和內毒素指標的表達進行檢測，結果表明：①實驗組門靜脈高壓大鼠模型的回腸黏膜有明顯的萎縮，絨毛萎縮變短，黏膜固有層水腫，中性粒細胞和淋巴細胞浸潤，部分黏膜上皮細胞變性、壞死、脫落，黏膜下層充血水腫及出血顯著。而對照組回腸黏膜上皮結構完整。提示腸黏膜屏障功能受損。②實驗組門靜脈高壓大鼠模型的血漿D-乳酸和內毒素的表達均明顯高于對照組，提示通過建立門靜脈高壓模型后大鼠腸黏膜明顯受損，腸黏膜屏障功能障礙。當腸道發(fā)生急性缺血等損傷致腸黏膜絨毛頂端上皮脫落，腸黏膜通透性增加時，腸道中細菌產生大量D-乳酸通過受損黏膜入血，使血漿D-乳酸水平升高，故檢測血漿D-乳酸水平可及時反映腸黏膜損害程度和通透性變化[10]。正常情況下機體腸腔內含有大量細菌和內毒素，當腸屏障功能障礙時，內毒素通過腸黏膜，進入血循環(huán)，形成內毒素血癥，因此監(jiān)控外周血中的內毒素水平，成為了解腸屏障功能的重要手段[11]。

腸內營養(yǎng)在防止腸黏膜萎縮、維護腸黏膜機械及免疫屏障、防止細菌易位的發(fā)生其重要作用[12]。膳食纖維是植物中的可食用部分或類似的碳水化合物，雖然不能在小腸內被降解，但可以在結腸內被細菌酵解[13]。膳食纖維又可分為可溶性和不可溶性兩類。不可溶性膳食纖維作為植物細胞壁的纖維成分，在腸道內可吸收水分、有害菌群和毒素，還可以增加腸道的蠕動[14]。可溶性膳食纖維在進入結腸后能被盲腸和結腸內的厭氧菌分解成為短鏈脂肪酸，能直接供給結腸黏膜細胞75%以上的能量[15]。本研究中加復合膳食纖維的C、D組較未加復合膳食纖維的A、B組腸黏膜損傷明顯有所改善，血漿D-乳酸和內毒素的表達呈顯著下降趨勢。結果顯示，復合膳食纖維對門靜脈高壓大鼠的腸黏膜屏障功能有保護作用。

[參考文獻]

[1] De Palma GD， Rega M， Masone S， et al. Mucosal abnormalities of the small bowel in patients with cirrhosis and portal hypertension： acapsule endoscopy study [J]. Gastrointest Endosc，2005，62：529-534.

[2] 黎鰲.黎鰲燒傷學[M].上海：上海科技出版社，2001：11.

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[11] 朱敏，周冰.腸粘膜屏障功能障礙的研究現(xiàn)狀[J].健康大視野，2012，20（7）：28-30.

[12] Uchida K， Kado S， Onoue M， et al. Relationship between the nature of mucus and crypt multiplicity in aberrant crypt foci in the rat colon [J]. Jpn J Cancer Res，1997，88（9）：807-814.

[13] 謝潔，周劍新.膳食纖維及其發(fā)展前景[J].食品安全與健康，2008，（7）：136-137.

[14] 蔡炯，許進.腸道菌群與膳食纖維[J].腸外與腸內營養(yǎng)，2002，9（1）：52.

[15] Nakao M， Ogura Y， Satake S， et al. Usefulness of soluble dietary fiber for the treatment of diarrhea during enteral nutrition in elderly patients [J]. Nutrition，2002，18（1）：35-39.

（收稿日期：2013-12-04 本文編輯：衛(wèi) 軻）

表2 各組大鼠血漿內毒素測定結果（EU/mL，x±s）

注：與A組比較，*P < 0.05；與B組比較，#P < 0.05；與C組比較，&P < 0.05

3 討論

腸黏膜屏障主要由機械屏障、生物屏障、化學屏障及免疫屏障組成[6-8]。通過大量的動物實驗和臨床試驗研究證實，在腸黏膜缺血、再灌注損傷、營養(yǎng)不良及應激性損傷等原因下，均可引起腸黏膜損傷、萎縮、通透性增加、菌群失調等表現(xiàn)的腸黏膜屏障功能障礙。腸屏障功能障礙可導致細菌和（或）內毒素易位，并可誘發(fā)和（或）加重全身炎性反應和多器官功能障礙[9]。

本研究通過對門靜脈高壓大鼠模型的回腸黏膜組織進行形態(tài)學觀察并對血漿D-乳酸和內毒素指標的表達進行檢測，結果表明：①實驗組門靜脈高壓大鼠模型的回腸黏膜有明顯的萎縮，絨毛萎縮變短，黏膜固有層水腫，中性粒細胞和淋巴細胞浸潤，部分黏膜上皮細胞變性、壞死、脫落，黏膜下層充血水腫及出血顯著。而對照組回腸黏膜上皮結構完整。提示腸黏膜屏障功能受損。②實驗組門靜脈高壓大鼠模型的血漿D-乳酸和內毒素的表達均明顯高于對照組，提示通過建立門靜脈高壓模型后大鼠腸黏膜明顯受損，腸黏膜屏障功能障礙。當腸道發(fā)生急性缺血等損傷致腸黏膜絨毛頂端上皮脫落，腸黏膜通透性增加時，腸道中細菌產生大量D-乳酸通過受損黏膜入血，使血漿D-乳酸水平升高，故檢測血漿D-乳酸水平可及時反映腸黏膜損害程度和通透性變化[10]。正常情況下機體腸腔內含有大量細菌和內毒素，當腸屏障功能障礙時，內毒素通過腸黏膜，進入血循環(huán)，形成內毒素血癥，因此監(jiān)控外周血中的內毒素水平，成為了解腸屏障功能的重要手段[11]。

腸內營養(yǎng)在防止腸黏膜萎縮、維護腸黏膜機械及免疫屏障、防止細菌易位的發(fā)生其重要作用[12]。膳食纖維是植物中的可食用部分或類似的碳水化合物，雖然不能在小腸內被降解，但可以在結腸內被細菌酵解[13]。膳食纖維又可分為可溶性和不可溶性兩類。不可溶性膳食纖維作為植物細胞壁的纖維成分，在腸道內可吸收水分、有害菌群和毒素，還可以增加腸道的蠕動[14]。可溶性膳食纖維在進入結腸后能被盲腸和結腸內的厭氧菌分解成為短鏈脂肪酸，能直接供給結腸黏膜細胞75%以上的能量[15]。本研究中加復合膳食纖維的C、D組較未加復合膳食纖維的A、B組腸黏膜損傷明顯有所改善，血漿D-乳酸和內毒素的表達呈顯著下降趨勢。結果顯示，復合膳食纖維對門靜脈高壓大鼠的腸黏膜屏障功能有保護作用。

[參考文獻]

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[4] 陳德國，武華.復合膳食纖維對潰瘍性結腸炎患者腸黏膜屏障功能的影響[J].臨床研究，2013，10（4）：34-38.

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[9] Ding LA， Li JS， Li YS， et al. Intestinal barrier damage caused by trauma and lipopolysaccharide [J]. World Gastroenterol，2010，10（16）：2373-2378.

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[11] 朱敏，周冰.腸粘膜屏障功能障礙的研究現(xiàn)狀[J].健康大視野，2012，20（7）：28-30.

[12] Uchida K， Kado S， Onoue M， et al. Relationship between the nature of mucus and crypt multiplicity in aberrant crypt foci in the rat colon [J]. Jpn J Cancer Res，1997，88（9）：807-814.

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[14] 蔡炯，許進.腸道菌群與膳食纖維[J].腸外與腸內營養(yǎng)，2002，9（1）：52.

[15] Nakao M， Ogura Y， Satake S， et al. Usefulness of soluble dietary fiber for the treatment of diarrhea during enteral nutrition in elderly patients [J]. Nutrition，2002，18（1）：35-39.

（收稿日期：2013-12-04 本文編輯：衛(wèi) 軻）

表2 各組大鼠血漿內毒素測定結果（EU/mL，x±s）

注：與A組比較，*P < 0.05；與B組比較，#P < 0.05；與C組比較，&P < 0.05

3 討論

腸黏膜屏障主要由機械屏障、生物屏障、化學屏障及免疫屏障組成[6-8]。通過大量的動物實驗和臨床試驗研究證實，在腸黏膜缺血、再灌注損傷、營養(yǎng)不良及應激性損傷等原因下，均可引起腸黏膜損傷、萎縮、通透性增加、菌群失調等表現(xiàn)的腸黏膜屏障功能障礙。腸屏障功能障礙可導致細菌和（或）內毒素易位，并可誘發(fā)和（或）加重全身炎性反應和多器官功能障礙[9]。

本研究通過對門靜脈高壓大鼠模型的回腸黏膜組織進行形態(tài)學觀察并對血漿D-乳酸和內毒素指標的表達進行檢測，結果表明：①實驗組門靜脈高壓大鼠模型的回腸黏膜有明顯的萎縮，絨毛萎縮變短，黏膜固有層水腫，中性粒細胞和淋巴細胞浸潤，部分黏膜上皮細胞變性、壞死、脫落，黏膜下層充血水腫及出血顯著。而對照組回腸黏膜上皮結構完整。提示腸黏膜屏障功能受損。②實驗組門靜脈高壓大鼠模型的血漿D-乳酸和內毒素的表達均明顯高于對照組，提示通過建立門靜脈高壓模型后大鼠腸黏膜明顯受損，腸黏膜屏障功能障礙。當腸道發(fā)生急性缺血等損傷致腸黏膜絨毛頂端上皮脫落，腸黏膜通透性增加時，腸道中細菌產生大量D-乳酸通過受損黏膜入血，使血漿D-乳酸水平升高，故檢測血漿D-乳酸水平可及時反映腸黏膜損害程度和通透性變化[10]。正常情況下機體腸腔內含有大量細菌和內毒素，當腸屏障功能障礙時，內毒素通過腸黏膜，進入血循環(huán)，形成內毒素血癥，因此監(jiān)控外周血中的內毒素水平，成為了解腸屏障功能的重要手段[11]。

腸內營養(yǎng)在防止腸黏膜萎縮、維護腸黏膜機械及免疫屏障、防止細菌易位的發(fā)生其重要作用[12]。膳食纖維是植物中的可食用部分或類似的碳水化合物，雖然不能在小腸內被降解，但可以在結腸內被細菌酵解[13]。膳食纖維又可分為可溶性和不可溶性兩類。不可溶性膳食纖維作為植物細胞壁的纖維成分，在腸道內可吸收水分、有害菌群和毒素，還可以增加腸道的蠕動[14]。可溶性膳食纖維在進入結腸后能被盲腸和結腸內的厭氧菌分解成為短鏈脂肪酸，能直接供給結腸黏膜細胞75%以上的能量[15]。本研究中加復合膳食纖維的C、D組較未加復合膳食纖維的A、B組腸黏膜損傷明顯有所改善，血漿D-乳酸和內毒素的表達呈顯著下降趨勢。結果顯示，復合膳食纖維對門靜脈高壓大鼠的腸黏膜屏障功能有保護作用。

[參考文獻]

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（收稿日期：2013-12-04 本文編輯：衛(wèi) 軻）