原花青素對2型糖尿病局灶性腦缺血大鼠腦組織信號轉導及轉錄激活因子1的影響

宋程光+楊鑫+閔連秋+等

宋程光1 楊 鑫1 閔連秋2 劉長喜1

1.中國醫科大學本溪中心醫院神經內科，遼寧本溪 117000；2.遼寧醫學院附屬第一醫院神經內科，遼寧錦州 121001

[摘要] 目的 探討原花青素（PC）對2型糖尿病局灶性腦缺血大鼠腦信號轉導及轉錄激活因子1（STAT1）表達的影響。 方法 75只SD大鼠隨機分為假手術組，2型糖尿病合并腦缺血組，PC低、中、高劑量組，每組15只。制作2型糖尿病大鼠局灶性腦缺血模型，PC組在建立2型糖尿病模型后給予灌胃，1次/24 h，連續1周，于大腦中動脈缺血術前1 h再灌胃1次。PC低、中、高劑量組分別以PC粉劑50、100、200 mg/（kg·次）灌胃。進行神經功能評分，免疫組化SABC染色法對STAT1蛋白進行定量分析，統計大鼠缺血側大腦皮質缺血半暗帶區每高倍鏡視野STAT1蛋白的陽性細胞數。 結果 與假手術組比較，2型糖尿病合并腦缺血組的神經行為學評分明顯增高[0分比（3.42±1.00）分]，缺血側海馬區神經細胞計數減少[（102.10±4.62）個/HP比（56.60±6.15）個/HP]，缺血側皮質STAT1陽性細胞數增多[（4.10±1.26）個/HP比（20.13±1.36）個/HP]，差異均有高度統計學意義（均P < 0.01）；與2型糖尿病局灶性腦缺血組相比，PC低、中和高劑量組的神經行為學評分明顯減少[（2.83±0.83）、（1.83±0.58）、（1.42±0.51）分]、缺血側海馬區神經細胞計數增多[（82.40±2.88）、（92.40±4.28）、（95.20±5.26）個/HP]、缺血側皮質STAT1的表達均明顯減少[（17.25±0.99）、（13.67±1.88）、（12.92±1.74）個/HP]，差異均有統計學意義（P < 0.05或P < 0.01）；PC中、高劑量組的作用比PC低劑量組更明顯（P < 0.01），但PC中、高劑量組組間比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 原花青素可能通過降低STAT1蛋白的表達，影響Janus激酶/信號轉導及轉錄激活因子信號轉導途徑，從而抑制細胞凋亡，減輕神經功能缺損，達到對2型糖尿病合并缺血性腦血管病的保護作用。

[關鍵詞] 糖尿病；腦缺血；原花青素；轉錄激活因子1

[中圖分類號] R318 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）03（c）-0033-05

The effect of procyanidin on expression of STAT1 in SD rats with type 2 diabetes mellitus and focal cerebral ischemia

SONG Chengguang1 YANG Xin1 MIN Lianqiu2 LIU Changxi1

1.Department of Neurology， Benxi Central Hospital of China Medical University， Liaoning Province， Benxi 117000， China； 2.Department of Neurology， the First Affiliated Hospital of Liaoning Medical University， Liaoning Province Jinzhou 121001， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of procyanidin （PC） on the expression of signal transducers and activators of transcription （STAT1） in SD rats with type 2 diabetes mellitus and focal cerebral ischemia. Methods 75 SD rats were randomly divided in to sham operation group， SD rats with type 2 diabetes mellitus and focal cerebral ischemia group， PC low-dose group， PC middle-dose group， and PC high-dose group， with 15 rats in each group. Set up type 2 diabetes mellitus-MCAO model， rats of the PC groups were treated with intragastric administration of PC after creation of the diabetes model， once a day for 1 week， and at 1 hour before the MCAO surgery， rats were treated with intragastric administration once again. The doses of PC for low-dose， mid-dose and high-dose groups were 50， 100， 200 mg/（kg·time）. The neurological function was evaluated， the STAT1 protein was quantitative analyzed by immunohistochemistry methods， and the neurons of the ischemical lateral hippocampus of high magnification every vision in ischemic penumbra were counted. Results Compared with sham group， neurologic impairment score of SD rats with type 2 diabetes mellitus and focal cerebral ischemia group increased [0 score vs （3.42±1.00） scores]， the neurons of ischemical lateral hippocampus decreased [（102.10±4.62）/HP vs （56.60±6.15）/HP]， the expression of STAT1 increased [（4.10±1.26）/HP vs （20.13±1.36）/HP]， the differents were statistically significant （P < 0.01）； compared with SD rats with type 2 diabetes mellitus and focal cerebral ischemia group， neurologic impairment score decreased [（2.83±0.83）， （1.83±0.58）， （1.42±0.51） scores]， the neurons of ischemical lateral brain increased [（82.40±2.88）， （92.40±4.28）， （95.20±5.26）/HP]， the expression of STAT1 decreased [（17.25±0.99）， （13.67±1.88）， （12.92±1.74）/HP]， the differences were statistically significant （P < 0.05 or P < 0.01）， whereby the mid-dose and high-dose groups showed a more substantial decrease compared with （P < 0.01）， but with no statistically significant difference in the two groups （P > 0.05）. Conclusion These results indicate that PC has a neuroprotective effect on type 2 diabetes mellitus with focal cerebral ischemia； this may be through decreasing the expression of STAT1， which influences the Janus kinase/signal transducer and activator of transcription （JAK/STAT） pathway that may inhibit apoptosis to relieve neurological impairment.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus； Cerebral ischemia； Procyanidin； STAT1

糖尿病是缺血性腦血管病的獨立危險因素，其發生腦梗死的危險性是普通人的2～3倍[1]。腦梗死是2型糖尿病最常見的大血管并發癥，也是2型糖尿病患者最常見的死亡原因，其發病后的癥狀重、預后差、病死率高。本研究通過檢測神經行為學評分，神經細胞數以及STAT1的表達情況來探討原花青素（PC）對2型糖尿病局灶性腦缺血的保護作用。

Janus激酶/信號轉導及轉錄激活因子（JAK/STAT）途徑是眾多細胞因子信號轉導的重要途徑，一直是學者們研究的熱點。細胞因子與其受體結合后激活JAK，進一步激活STAT，再誘導其下游的目的基因表達。近來研究表明，JAK/STAT途徑是人體內生理和病理反應的共同傳導通路之一，該途徑與多種疾病發病及防治密切相關[2-4]。腦缺血時能釋放大量細胞因子和生長因子，這些因子能夠激活JAK/STAT信號通路，現已證實腦缺血可以誘導STAT1蛋白表達增加[5]，使JAK/STAT信號通路激活。STAT1能抑制細胞生長，介導細胞凋亡過程中的信號傳導，并能負性調節cMyc啟動子的表達，參與細胞凋亡的誘導[6]。

本實驗研究PC對2型糖尿病局灶性腦缺血大鼠腦組織中STAT1表達的影響，來探討原花青素對2型糖尿病大鼠局灶性腦缺血的保護作用及其機制，為其臨床應用提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 材料

SD大鼠由遼寧醫學院動物實驗中心提供；PC由天津尖峰天然產物研究開發有限公司提供（批號：6050804）。Rabbit Anti-STAT1蛋白試劑盒、生物素化二抗、DAB濃縮顯色液、DAB稀釋液均由武漢博士德生物試劑公司提供。膽酸鈉、膽固醇由鄭州利偉生物實業有限公司提供，鏈脲佐菌素（STZ）由廈門星隆達化學試劑有限公司提供。

1.2 實驗方法

1.2.1 動物分組

SD大鼠75只，雌雄各半，隨機分為假手術組，2型糖尿病合并腦缺血組，PC低、中、高劑量組，每組各15只。PC組在建立2型糖尿病模型后給予灌胃，1次/24 h，連續1周，于大腦中動脈缺血（middle cerebral arteryocclusion，MCAO）術前1 h再灌胃1次。PC低、中、高劑量組分別以PC粉劑50、100、200 mg/（kg·次），蒸餾水配制成懸浮液灌胃。

1.2.2 模型制作

各組均先喂以高脂高糖飼料（10%煉豬油，2.5%膽固醇，20%蔗糖，2%膽酸鈉，65.5%普通飼料[7]）4周，誘發出胰島素抵抗，然后以鏈脲佐菌素（STZ）小劑量（25 mg/kg）腹腔注射1次，穩定3 d后，測定大鼠尾尖血血糖，空腹血糖> 16.7 mmol/L的大鼠判定為2型糖尿病大鼠。

以線栓法制作MCAO模型[8-9]，大鼠用10%的水合氯醛（0.3 mL/100 mg）腹腔注射麻醉后，暴露并鈍性游離左側頸總動脈（CCA），結扎同側CCA近心端和頸外動脈（ECA）分叉部，距CCA末端約5 mm處剪口，選用頭端燒成光滑杵狀的國產尼龍線（直徑0.235 mm，長6 cm）插入，以頸總動脈分叉處計算進線深度為（18.0±0.5） mm，至大腦中動脈起始部以完全阻斷血供。模型成功的標志是大鼠即刻出現左側Horner征。排除有蛛網膜下腔出血者。假手術組除不插入線栓外，其他操作步驟同上。手術過程中，用加熱墊和燈泡保持肛溫在37.0～37.5℃。

1.2.3 檢測指標

1.2.3.1 神經功能缺損評分 MCAO術后24 h采用Bederson[10]6級5分評分標準進行神經行為學評估，5級0分：正常（無功能障礙）；4級1分：對側上肢不能完全伸展；3級2分：向對側推時抵抗力下降；2級3分：提尾時向對側轉圈；1級4分：自動轉圈；0級5分：無自發性活動伴意識障礙。

1.2.3.2 HE染色 MCAO術后24 h，大鼠以10%水合氯醛（0.3 mL/100 mg）腹腔注射麻醉，打開頸部，暴露頸右總動脈，插管，先輸注生理鹽水約50 mL，然后輸注4%多聚甲醛約50 mL，斷頭取腦。甲醛固定，冠狀腦片制備，選擇梗死中心（即最大層面），常規酒精脫水，石蠟包埋，制成4～6 μm厚的切片，附片，行蘇木精-伊紅（HE）染色：60℃烤箱過夜，二甲苯脫蠟后逐級酒精浸水，蘇木精浸染，1%鹽酸酒精分色，自來水漂洗，蒸餾水返藍30 min，鏡檢使細胞核呈藍紫色，其余結構基本無色。伊紅染液浸染后蒸餾水洗，逐級酒精脫水，二甲苯透明，中性樹膠封片。觀察并計數海馬區神經細胞。

1.2.3.3 免疫組化法 采用免疫組化法檢測缺血側大腦皮質STAT1的表達，MCAO術后24 h，大鼠取腦步驟同HE染色，取雙側大腦冠狀位距嗅球尖端6～11 mm的腦組織塊，放入4%多聚甲醛固定液中繼續固定24 h，常規梯度脫水、透明、石蠟包埋。從冠狀面中1/3層面開始留取切片，厚度5 μm，連續切片，切片貼附于經APES處理的載玻片上，備用。用免疫組化法測定，嚴格按試劑盒說明書進行操作。

1.3 統計學方法

采用SPSS 11.5統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組神經行為學評分情況

與假手術組比較，2型糖尿病合并腦缺血組的神經行為學評分明顯增高，PC各劑量組均能改善2型糖尿病局灶性腦缺血大鼠的神經行為學評分，其中PC中、高劑量組效果比低劑量組更明顯，但PC中、高劑量組比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表1。

表1 各組神經行為學評分情況（分，x±s）

注：與假手術組比較，▲P < 0.01；與2型糖尿病腦缺血組比較，■P < 0.05，*P < 0.01；與PC低劑量組比較，#P < 0.05；PC：原花青素

2.2 各組大鼠缺血側海馬區神經細胞計數

PC各組大鼠缺血側海馬區神經細胞數均明顯增多，其中PC中、高劑量組效果比低劑量組更明顯，但PC中、高劑量組比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

表2 原花青素對各組大鼠缺血側海馬區神經細胞計數的影響

（個/HP，x±s）

注：與假手術組比較，▲P < 0.01；與2型糖尿病腦缺血組比較，*P < 0.01；與PC低劑量組比較，#P < 0.01；PC：原花青素

2.3 不同劑量PC對2型糖尿病局灶性腦缺血大鼠大腦皮質STAT1陽性細胞表達率的影響

PC各組均能減少2型糖尿病局灶性腦缺血大鼠腦組織中STAT1的含量，其中PC中、高劑量組效果比低劑量組更明顯，但PC中、高劑量組比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表3、圖1。

表3 原花青素對各組大鼠缺血側大腦皮質信號轉導

及轉錄激活因子1陽性細胞表達率的影響（個/HP，x±s）

注：與假手術組比較，▲P < 0.01；與2型糖尿病腦缺血組比較，*P < 0.01；與PC低劑量組比較，#P < 0.01；PC：原花青素；STAT1：信號轉導及轉錄激活因子1

A：假手術組；B：2型糖尿病合并腦缺血組；C：PC低劑量組；D：PC中劑量組；E：PC高劑量組

圖1 原花青素各組大鼠缺血側大腦皮質信號轉導

及轉錄激活因子1陽性細胞表達（SABC×400）

3討論

糖尿病對中樞神經系統的影響隨著此類患者的增多越來越受到人們的重視。糖尿病除了引起周圍神經病變外，還表現出腦血管病發病率升高，糖尿病患者可能會合并其他并發癥，如高血壓、高脂血癥、自主神經病、動脈粥樣硬化的加速、血小板黏附和聚集能力升高、紅細胞變形能力降低、纖溶活性受損、血黏度高、腦實質內增殖性小血管病等，而且糖尿病缺血性卒中時可以有應激性高血糖的產生，以上因素都加重缺血性腦損傷。

JAK/STAT通路是一條重要的信號轉導途徑，它的一個十分重要的作用就是轉導細胞因子信號。該途徑是一種比較簡單的轉錄化轉錄調控機制，不需要第二信使，其通過穿膜受體將細胞外多肽信號信息直接傳送到核內的靶基因啟動子，進而發揮基因轉錄活化子蛋白與信號轉導子的作用[11-13]。

PC具有降低毛細血管通透性、抗氧化的藥理作用[14-15]，其含有大量的活性酚羥基，這種化學結構使其具有很強的清除各種活性氧自由基及抗氧化的能力。已有研究證實原花青素可通過清除缺血局部血管內皮細胞的氧自由基和抗氧化作用而應用于治療和預防心肌缺血-再灌注損傷[16]，從藥理機制和腦血管病發病機制上看，PC對缺血性腦血管病應有較好的作用。

近來有研究認為STAT1有促進凋亡的作用[17-19]。Takagi等[17]將小鼠STAT1基因敲除，制備STAT1基因缺陷小鼠，發現這種小鼠有抗缺血能力，表現為腦梗死面積明顯小于野生型小鼠，并且TUNEL陽性細胞顯著減少，神經功能缺損也明顯減輕。為了探索STAT1基因缺陷小鼠抗缺血損傷的具體機制，筆者發現再灌注2 h后Akt絲氨酸473位點磷酸化較野生型小鼠明顯，而缺血誘導的c-Jun氨基末端激酶（JNK）、P38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、信號轉導及轉錄激活因子3（STAT3）、細胞外信號調節激酶（ERK）磷酸化在兩型小鼠之間的差異并不明顯，提示STAT1可能具有調節Akt活化的作用。此外，STAT1基因缺陷小鼠半光氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）的活化明顯低于野生型小鼠。Stephanou等[20]報道STAT1可以降低Bcl-2和Bcl-x的表達，而Bcl-2和Bcl-x是腦缺血再灌注損傷中很重要的抗凋亡基因，提示了在腦缺血損害過程中STATl的促凋亡作用。腦缺血能誘導磷酸化STAT1蛋白活化及核轉位，它們通過調節與凋亡和細胞死亡相關蛋白Caspase-3的轉錄與磷酸化參與了缺血性腦損傷的過程。

在本研究中，2型糖尿病局灶性腦缺血組大鼠缺血側大腦皮質STAT1表達較假手術組明顯增多（P < 0.01），說明STAT1可能在2型糖尿病合并腦缺血時起到重要作用，推測其機制可能為2型糖尿病合并腦缺血時能引起大量細胞因子和生長因子的釋放，誘導磷酸化STAT1蛋白活化及核轉位，激活JAK/STAT1信號通路，它們能通過調節與凋亡和細胞死亡相關蛋白Caspase-3的轉錄與磷酸化和其他途徑參與了缺血性腦損傷的過程，發揮了其促凋亡作用[21]。PC各組均能使2型糖尿病局灶性腦缺血大鼠缺血側大腦皮質STAT1表達下調，其中PC中、高劑量組效果更明顯。推測PC可能通過抑制STAT1的表達而起到抑制JAK/STAT1通路，最終抑制了其促凋亡作用，從而起到了對2型糖尿病局灶性腦缺血大鼠的保護作用。

由于動物和人體有巨大的差異且缺血機制復雜，可能阻斷單一環節的藥物都不一定奏效[22]。因此對PC的進一步研究，將為治療糖尿病合并腦梗死提供更為可靠的理論依據。

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（收稿日期：2013-12-16 本文編輯：任 念）

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（收稿日期：2013-12-16 本文編輯：任 念）