重組人干擾素α—1b聯合匹多莫德對反復呼吸道感染患兒免疫功能的影響

涂亞蘭　曾輝

[摘要] 目的 探討重組人干擾素α-1b聯合匹多莫德對反復呼吸道感染（RRTI）患兒免疫功能的影響。方法 選擇70例RRTI患兒為RRTI組，隨機分為研究組和對照組，研究組給予重組人干擾素α-1b聯合匹多莫德治療，另選擇30例健康兒童作為正常對照組，觀察各組細胞免疫和體液免疫的變化。 結果 RRTI組外周血CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞及CD4+/ CD8+比值、INF-γ、IL-4、INF-γ/ IL-4、IgA、IgM水平與對照組比較均有顯著性差異（P<0.05）。研究組療效優于對照組（P<0.05）。研究組治療后2個月和停藥后12個月外周血CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞及CD4+/ CD8+比值、INF-γ、IL-4、INF-γ/ IL-4、IgA、IgM水平與對照組均有顯著性差異，停藥12個月IgG水平顯著高于對照組（P<0.05）。結論 反復呼吸道感染患兒細胞免疫及體液免疫功能均存在失調，Th1/Th2平衡向Th2漂移，重組人干擾素α-1b聯合匹多莫德對反復呼吸道感染患兒免疫功能有調節作用，改善免疫功能，糾正免疫動態平衡漂移，療效顯著。

[關鍵詞] 重組人干擾素α-1b；匹多莫德；反復呼吸道感染；細胞免疫；體液免疫

[中圖分類號] R725.6 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）08-0049-05

反復呼吸道感染（recurrent respiratory tract infections，RRTI）是兒童常見的感染性疾病，病情反復對患兒健康及身心發展產生嚴重不良影響。發病機制尚未明確，而發病相關因素眾多，兒童免疫系統發育不全或功能紊亂是其中認可度最高和熱門的研究方向，是臨床治療的切入點之一。以往有研究對RRTI患兒免疫功能紊亂狀態存在爭議，體液免疫和細胞免疫的平衡失調成為研究重點之一[1]。本研究由此作為觀察切入點，對RRTI患兒免疫功能狀態進行初步探討，并對重組人干擾素α-1b和匹多莫德對免疫系統的調節作用在RRTI治療中的應用價值進行分析，探討RRTI臨床治療的方法。

1資料與方法

1.1臨床資料

采用方便抽樣法選擇2012年1～7月我院兒科診治的反復呼吸道感染患兒70例，臨床診斷依據中華醫學會兒科分會呼吸學組制定的反復呼吸道感染診斷標準[2]，排除肺及氣道發育異常或畸形、先天性心臟病、惡性腫瘤、免疫缺陷疾病或長期使用免疫抑制藥物。70例患兒，年齡1.5～7歲，中位年齡3.5歲，男32例，女38例，病程1～4年，平均（1.93±0.54）年，作為RRTI組，再隨機分為研究組和對照組兩個亞組，每組35例，兩組年齡、性別、病程之間差異無統計學意義（P>0.05）。另選擇同期在我院進行體檢的健康兒童30例作為正常對照組，年齡1.5～7.5歲，中位年齡4歲，男13例，女17例，一般資料與RRTI組之間差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2研究方法

RRTI組治療前和治療2個月、停藥后12個月與正常對照組體檢清晨抽取空腹靜脈血4 mL，T細胞亞群采用流式細胞儀技術（FACSCalibur流式細胞儀，美國BD公司），檢測外周血CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞比例，計算CD4+/ CD8+比值。細胞因子采用酶聯免疫吸附法（imark酶標儀，美國Bio-Rad公司），檢測外周血INF-γ、IL-4，計算INF-γ/IL-4比值。免疫球蛋白采用快速免疫透射比濁法（AU 2700大型全自動生化儀，日本奧林巴斯公司），檢測外周血IgG、IgA、IgM水平。試劑均購自武漢博士德生物工程有限公司。

1.3 治療方法

研究組和對照組均采取抗感染、止咳、解痙、化痰的常規急性期對癥處理[2]，研究組在此基礎上給予重組人干擾素α-1b（北京三元基因工程有限公司，國藥準字S20010008）肌肉注射，3歲以下劑量為50萬U/次，超過3歲劑量為100萬U/次，每日1次，3～5 d為1個療程；同時聯合口服匹多莫得（唐山太陽石藥業有限公司，國藥準字H20010091），60 d為1個療程。兩組在治療期間加強健康宣教和自我管理教育，緩解期避免感染、受涼，加強護理支持，電話隨訪或定期復診隨訪，治療2個月及停藥后12個月觀察免疫狀態變化。

1.4療效評價[3]

停藥后12個月后進行療效評價，顯效：停藥后12個月內未發生呼吸道感染或發生≤2次上呼吸道感染；有效：呼吸道感染次數明顯減少，每次持續時間縮短，癥狀減輕，上呼吸道感染≤5次，下呼吸道感染≤1次；無效：呼吸道感染次數、持續時間及癥狀無明顯改變甚至加重。

1.5統計學處理

采用SAS 9.0統計學軟件進行統計學處理，計數資料采用χ2檢驗、秩和檢驗，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗、F檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 治療前RRTI組患者外周血T細胞亞群、細胞因子、免疫球蛋白的變化

RRTI組外周血CD3+T細胞、CD4+T細胞及CD4+/CD8+比值均顯著低于正常對照組（P<0.05），CD8+T細胞則升高（P<0.05），且CD4+/CD8+比值出現倒置，INF-γ水平顯著低于正常對照組（P<0.05），而IL-4水平與正常對照組無顯著差異，INF-γ/ IL-4比值則顯著低于正常對照組（P<0.05），IgA、IgM水平顯著低于正常對照組（P<0.05），見表1。

表1 治療前RRTI組和正常對照組外周血T細胞亞群、細胞因子、免疫球蛋白比較（x±s）

2.2研究組和對照組療效比較

見表2。兩組隨訪時間13～17個月，兩組療效及有效率比較，差異有統計學意義（P<0.05）。endprint

表2 研究組和對照組療效比較[n（%）]

2.3研究組和對照組治療前后外周血T細胞亞群變化的比較

研究組外周血CD3+T細胞、CD4+T細胞水平在治療后2個月顯著升高，停藥后12個月仍保持較穩定水平，對照組則在治療后2個月顯著升高后至停藥后12個月逐漸降低，研究組治療后外周血CD3+T細胞、CD4+T細胞水平均顯著高于對照組（P<0.05）。見表3。

研究組外周血CD8+T細胞水平在治療后2個月顯著降低，停藥后12個月仍保持較穩定水平，對照組則在治療后2個月、停藥后12個月逐漸降升高，研究組治療后外周血CD8+T細胞水平均顯著低于對照組（P<0.05）。

研究組外周血CD4+/CD8+比值在治療后2個月糾正倒置，停藥后12個月仍保持較穩定，對照組則在治療后2個月糾正倒置后逐漸降低，停藥后12個月仍為比例倒置，研究組治療后外周血CD4+/CD8+比值均顯著高于對照組（P<0.05）。

表3 研究組和對照組治療前后外周血T細胞亞群變化的比較（x±s，n=35）

2.4研究組和對照組細胞因子及Th極化變化的比較

研究組外周血INF-γ水平在治療后2個月顯著升高，停藥后12個月仍保持較穩定水平，對照組則在治療后均無顯著變化，研究組治療后外周血INF-γ水平均顯著高于對照組（P<0.05）。見表5。

研究組外周血IL-4水平在治療后2個月顯著降低，停藥后12個月仍保持較穩定水平，對照組則在治療后均無顯著變化，研究組治療后外周血IL-4細胞水平均顯著低于對照組（P<0.05）。

研究組外周血INF-γ/ IL-4比值在治療后2個月顯著升高，停藥后12個月仍保持較穩定，對照組則在治療后2個月顯著升高，停藥后12個月下降，研究組治療后外周血INF-γ/ IL-4比值均顯著高于對照組（P<0.05）。

2.5研究組和對照組治療前后免疫球蛋白變化的比較

研究組外周血IgG水平在治療后稍微上升，治療后2個月與對照組比較差異無顯著性（P>0.05），但治療后12個月顯著升高并高于對照組（P<0.05）。見表6。

研究組外周血IgA水平在治療后2個月顯著升高，停藥后12個月仍保持較穩定水平，對照組則在治療后均無顯著變化，研究組治療后外周血IgA水平均顯著高于對照組（P<0.05）。

研究組外周血IgM水平在治療后2個月、停藥后12個月均呈升高趨勢，對照組則在治療后均無顯著變化，研究組治療后外周血IgM水平均顯著高于對照組（P<0.05）。

3討論

細胞免疫和體液免疫是人體抵御致病原侵襲的重要機制，在正常狀態下各司其職保護人體健康，而免疫系統功能易受環境、心理、神經內分泌紊亂等因素影響，導致功能失調，兒童處于生長發育的重要階段，免疫系統建立受遺傳、宮內發育、喂養方式及居住環境等影響，所建立的免疫機能仍較為脆弱[4]。在致病原的刺激下可能發生功能紊亂，進而無法抵御侵襲誘發多種疾病，危及兒童生命健康。RRTI患兒反復出現呼吸道感染癥狀，呼吸道防御屏障和免疫應答機制是人體重要的防線，被認為與RRTI發生密切相關，但當免疫屏障功能失調時，則由定植或外源性致病菌感染導致發病，因此研究RRTI的免疫狀態是臨床治療的重要切入點。T細胞亞群是細胞免疫的主要免疫應答細胞，初始CD4+T細胞通過不同的細胞因子誘導可分化為多種T細胞亞群，CD4+T細胞并對B細胞分化有調控作用，對細胞免疫和體液免疫都有調節作用，CD8+T細胞是主要的細胞毒性T細胞，對病毒感染及腫瘤細胞有殺滅作用，正常狀態下與CD4+T細胞存在平衡，但在病理狀態下，如HIV通過感染CD4+T細胞，而誘導CD8+T細胞對CD4+T細胞的清除，使得免疫系統出現嚴重抑制，CD4+/CD8+則顯著出現倒置漂移現象，這種情況同樣存在于多種免疫系統相關疾病中[5]。CD3在主要的T細胞表面表達，CD3+T細胞的數量可以了解T細胞的總量，從而對細胞免疫功能進行判斷。免疫球蛋白呼吸道免疫屏障的重要組成，由B細胞分化的漿細胞和記憶細胞產生抗體形成免疫球蛋白，依賴免疫球蛋白的非特異性和特異性與病原體結合，誘導巨噬細胞吞噬病原體達到體液免疫的效果[6]。其中IgG、IgA和IgM是重要的臨床檢查指標，其水平降低都可考慮為體液免疫存在缺陷。細胞免疫和體液免疫也存在平衡，并可以由Th1/Th2表示，而INF-γ、IL-4分別為Th1細胞和Th2細胞分泌，兩者比值可反映Th1/Th2的狀態。

RRTI組在治療前與正常對照組比較結果可見，CD3+T細胞、CD4+T細胞占比顯著下降，而CD8+T細胞則升高，表明RRTI患兒細胞免疫的應答細胞減少，并出現CD4+/ CD8+的倒置，細胞免疫功能被抑制，而INF-γ/ IL-4的降低也反映了Th的極化作用使平衡向Th2漂移；IgG水平雖然下降并不顯著，但IgA和IgM水平均顯著降低，分泌型IgA是呼吸道主要免疫球蛋白，而IgM是感染急性期主要反應因子，兩者的缺陷表明雖然Th1/Th2平衡偏向體液免疫，但體液免疫狀態同樣存在缺陷。這可能與CD4+T細胞減少影響B細胞形成和分化有關，由于細胞免疫功能降低進而影響到體液免疫功能完善，使RRTI患兒體內免疫系統功能存在全面缺陷[7]，而細胞免疫功能下降可能發揮了重要的作用。

重組人干擾素α-1b是干擾素α-1b的人工合成制劑，干擾素通過抑制病毒轉錄或抑制腫瘤細胞分裂發揮抗病毒和抗腫瘤的效應，同時具有免疫調節功能，可增加效應細胞激活和數量，對細胞免疫功能有促進作用，提高抗原提呈細胞活性，增強體液免疫功能，促使機體免疫功能激活，增加免疫應答活力[8]。在呼吸道病毒感染、手足口病等病毒性感染疾病中應用效果顯著。匹多莫德是一種免疫刺激調節劑，對細胞免疫和體液免疫功能都有增量刺激作用，增加CD4+T細胞數量和活性，增強單核細胞、中性粒細胞、腫瘤殺傷細胞、巨噬細胞的趨化及活性，被用于多種病毒性、變應性疾病的預防或治療[9]。治療組聯合兩者治療，有效率為88.57%，效果顯著優于對照組。endprint

通過外周血動態數據分析可見，對照組在常規治療2個月后細胞免疫和體液免疫均有一定幅度的提高，但Th1/Th2漂移并未糾正，停藥后12個月均有所回落，甚至恢復治療前水平，說明患兒體內免疫系統并未被充分調動，癥狀出現反復，難以維持長期效果；治療組患者在治療后2個月CD3+T細胞、CD4+T細胞水平顯著升高，幅度大于對照組，細胞免疫應答細胞在重組人干擾素α-1b和匹多莫德的協同作用下明顯增加，并趨向CD4+T細胞分化，CD4+/CD8+倒置得到明顯糾正，細胞免疫活性增強，Th1細胞分泌的INF-γ增加而Th2細胞分泌的IL-4減少，Th1/Th2漂移情況得到糾正，但并未對體液免疫造成抑制，體液免疫的免疫球蛋白水平升高，其中IgA和IgM水平在治療2個月時均已明顯增加，提示呼吸道免疫屏障作用恢復，IgA和IgM的免疫活性隨之增加，保護呼吸道免受外來病原體侵襲，同時清除定植細菌，調整呼吸道內環境[10]，而此時IgG水平升高并不顯著，IgG作為一種長期免疫效應因子，升高速度不及前兩者，但在停藥后12個月，IgG水平明顯升高并高于對照組，提示研究組患兒機體免疫系統激活和增強作用得到了較長期的維持[11]，從而獲得更好的療效，重組人干擾素α-1b聯合匹多莫德不僅在治療初期起到抗病毒、調節免疫、促進免疫清除等作用，其對細胞免疫尤其是T細胞數量和活性的增量刺激使得患兒免疫系統得到較穩定的調節，在機體免疫系統紊亂得到糾正恢復免疫平衡狀態后[12]，達到可持續的正常運作，長期保護患兒呼吸道健康，減少感染發作。

總之，RRTI患兒細胞免疫及體驗免疫功能均存在失調，Th1/Th2平衡向Th2漂移，細胞免疫尤其CD4+T細胞數量的減少可能是免疫紊亂的關鍵。重組人干擾素α-1b聯合匹多莫德對反復呼吸道感染患兒免疫功能有調節作用，改善細胞免疫和體液免疫功能，糾正免疫動態平衡漂移，有利于RRTI患兒內環境恢復正常，提高療效。

[參考文獻]

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（收稿日期：2013-10-15）endprint

通過外周血動態數據分析可見，對照組在常規治療2個月后細胞免疫和體液免疫均有一定幅度的提高，但Th1/Th2漂移并未糾正，停藥后12個月均有所回落，甚至恢復治療前水平，說明患兒體內免疫系統并未被充分調動，癥狀出現反復，難以維持長期效果；治療組患者在治療后2個月CD3+T細胞、CD4+T細胞水平顯著升高，幅度大于對照組，細胞免疫應答細胞在重組人干擾素α-1b和匹多莫德的協同作用下明顯增加，并趨向CD4+T細胞分化，CD4+/CD8+倒置得到明顯糾正，細胞免疫活性增強，Th1細胞分泌的INF-γ增加而Th2細胞分泌的IL-4減少，Th1/Th2漂移情況得到糾正，但并未對體液免疫造成抑制，體液免疫的免疫球蛋白水平升高，其中IgA和IgM水平在治療2個月時均已明顯增加，提示呼吸道免疫屏障作用恢復，IgA和IgM的免疫活性隨之增加，保護呼吸道免受外來病原體侵襲，同時清除定植細菌，調整呼吸道內環境[10]，而此時IgG水平升高并不顯著，IgG作為一種長期免疫效應因子，升高速度不及前兩者，但在停藥后12個月，IgG水平明顯升高并高于對照組，提示研究組患兒機體免疫系統激活和增強作用得到了較長期的維持[11]，從而獲得更好的療效，重組人干擾素α-1b聯合匹多莫德不僅在治療初期起到抗病毒、調節免疫、促進免疫清除等作用，其對細胞免疫尤其是T細胞數量和活性的增量刺激使得患兒免疫系統得到較穩定的調節，在機體免疫系統紊亂得到糾正恢復免疫平衡狀態后[12]，達到可持續的正常運作，長期保護患兒呼吸道健康，減少感染發作。

總之，RRTI患兒細胞免疫及體驗免疫功能均存在失調，Th1/Th2平衡向Th2漂移，細胞免疫尤其CD4+T細胞數量的減少可能是免疫紊亂的關鍵。重組人干擾素α-1b聯合匹多莫德對反復呼吸道感染患兒免疫功能有調節作用，改善細胞免疫和體液免疫功能，糾正免疫動態平衡漂移，有利于RRTI患兒內環境恢復正常，提高療效。

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（收稿日期：2013-10-15）endprint

通過外周血動態數據分析可見，對照組在常規治療2個月后細胞免疫和體液免疫均有一定幅度的提高，但Th1/Th2漂移并未糾正，停藥后12個月均有所回落，甚至恢復治療前水平，說明患兒體內免疫系統并未被充分調動，癥狀出現反復，難以維持長期效果；治療組患者在治療后2個月CD3+T細胞、CD4+T細胞水平顯著升高，幅度大于對照組，細胞免疫應答細胞在重組人干擾素α-1b和匹多莫德的協同作用下明顯增加，并趨向CD4+T細胞分化，CD4+/CD8+倒置得到明顯糾正，細胞免疫活性增強，Th1細胞分泌的INF-γ增加而Th2細胞分泌的IL-4減少，Th1/Th2漂移情況得到糾正，但并未對體液免疫造成抑制，體液免疫的免疫球蛋白水平升高，其中IgA和IgM水平在治療2個月時均已明顯增加，提示呼吸道免疫屏障作用恢復，IgA和IgM的免疫活性隨之增加，保護呼吸道免受外來病原體侵襲，同時清除定植細菌，調整呼吸道內環境[10]，而此時IgG水平升高并不顯著，IgG作為一種長期免疫效應因子，升高速度不及前兩者，但在停藥后12個月，IgG水平明顯升高并高于對照組，提示研究組患兒機體免疫系統激活和增強作用得到了較長期的維持[11]，從而獲得更好的療效，重組人干擾素α-1b聯合匹多莫德不僅在治療初期起到抗病毒、調節免疫、促進免疫清除等作用，其對細胞免疫尤其是T細胞數量和活性的增量刺激使得患兒免疫系統得到較穩定的調節，在機體免疫系統紊亂得到糾正恢復免疫平衡狀態后[12]，達到可持續的正常運作，長期保護患兒呼吸道健康，減少感染發作。

總之，RRTI患兒細胞免疫及體驗免疫功能均存在失調，Th1/Th2平衡向Th2漂移，細胞免疫尤其CD4+T細胞數量的減少可能是免疫紊亂的關鍵。重組人干擾素α-1b聯合匹多莫德對反復呼吸道感染患兒免疫功能有調節作用，改善細胞免疫和體液免疫功能，糾正免疫動態平衡漂移，有利于RRTI患兒內環境恢復正常，提高療效。

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