中國他汀安全性評價專家共識重點解析

趙水平

中國他汀安全性評價專家共識重點解析

趙水平

他汀的良好降脂療效和心血管獲益已被指南和大量證據反復證實，但因應用廣泛，其安全性也不斷被討論，為了使中國醫生正確認識和處理臨床應用中出現的他汀不良反應，中國他汀類藥物安全性評價工作組于近期發表了《他汀類藥物安全性評價專家共識》（下簡稱“共識”），闡述了目前他汀類藥物的主要安全性問題及其處理對策。本文予以介紹和解讀。

1 他汀與肝臟安全性

雖然2012年美國食品與藥物管理局（FDA）推薦在服用他汀前應進行肝酶檢測，此后只有當臨床需要時才檢測肝酶，并建議刪除原有他汀藥物說明中關于“服用他汀的患者需常規定期監測肝酶”的規定，然而2013年中國食品藥品監督管理總局（CFDA）并未完全贊同FDA的建議。我國約有2 000萬人患有慢性乙肝，他汀的安全性仍值得臨床醫生關注，因此中國醫生仍應關注他汀的肝臟安全性，并定期檢測肝功能。

他汀因肝酶升高導致的停藥或減量會影響患者治療效果，臨床在啟用他汀治療時應盡可能考慮患者情況，選擇合適的他汀。同時，要特別注意他汀的劑量，2013年的一項薈萃分析入選135項研究、共24萬余例患者，針對有臨床意義的肝酶升高而進行的網絡薈萃分析顯示，他汀與肝酶升高存在明確的劑量-反應關系，即轉氨酶升高發生風險隨著藥物劑量增大而增加，而瑞舒伐他汀無此明顯趨勢[Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013,6(4):390]。

2 他汀與肌肉安全性

共識指出，他汀誘發的橫紋肌溶解癥呈劑量依賴性，發生風險約為0.04%～0.2%。雖然該類藥物的此種不良反應少見，但卻直接影響患者的生活質量及預后，且可影響患者是否能長期堅持服用他汀。他汀的肌病發生風險往往發生于合并多種疾病和（或）聯合使用多種藥物的患者，高齡、多系統疾病、合用多種藥物是導致肌病的重要影響因素，臨床大部分他汀主要均經過肝臟細胞色素（CY）P450酶系代謝，能抑制CYP3A4酶活性的藥物理論上可阻礙他汀代謝，提高他汀血藥濃度，可能增加肌病的發生風險，選擇藥物相互作用少的他汀可能降低肌病發生風險。阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀均經CYP4503A4代謝。較晚上市的瑞舒伐他汀90%以原形代謝出體外，并不依賴于CYP3A4代謝，因此可避免由CYP3A4介導的藥物相互作用，進一步減少肌病風險，對于那些合并多種疾病服用藥物較多的患者是一個較好的選擇。

3 他汀與新發糖尿病

共識指出，他汀會導致新發糖尿病風險輕微增加，其心血管疾病的總體益處與新發糖尿病風險之比為9︰1，他汀對心血管疾病的保護作用遠大于新增糖尿病風險。獲益大于風險是臨床中的他汀治療原則。

4 他汀與認知功能改變和神經系統損害

共識認為，他汀相關認知改變較少見且并未在大型臨床試驗中持續出現，即使出現通常也不嚴重，停藥后通常會消失。美國國家脂質學會（NLA）建議，他汀對有心血管事件風險者有重要的健康獲益，其獲益遠大于認知功能障礙副作用風險。

5 他汀與腎臟損害

近期國內外權威血脂指南均未提及需關注他汀腎臟安全性，2014年最新發表的NLA他汀安全性共識對他汀安全性做了重要說明，重點關注了他汀肝臟、肌肉等安全性及他汀藥物相互作用，同樣并未提及須關注他汀腎臟安全性。

5.1 他汀與急性腎衰竭或腎功能不全 共識指出，他汀不會導致與肌病無關的急性腎功能衰竭或腎功能不全，盡管有病例報道他汀對腎臟可能有損害作用，而大規模臨床試驗中，很少觀察他汀相關腎臟損害。依據美國FDA不良事件報告系統的數據庫資料顯示，服用他汀患者出現腎功能衰竭的發生率很低：服用他汀1年的患者中，約有0.3/100萬～0.6/100萬例發生腎功能衰竭，這項報告中的腎功能衰竭發生率與未服用他汀者相似。美國FDA及新藥申請局的數據表明，現有他汀類藥物均無明顯的腎毒性。

5.2 他汀對CKD患者的影響 他汀對慢性腎臟疾病（CKD）患者的腎功能無不良影響，其在CKD人群中使用是安全的，且不同種類他汀在CKD患者腎功能的影響方面無差異。

5.3 他汀與蛋白尿 共識指出，早在1990年就有服用辛伐他汀引起蛋白尿的病例報道，但很難確定兩者間的因果關系。盡管也有報道提及瑞舒伐他汀的應用伴隨蛋白尿增加，但經過多項研究反復證實，此種蛋白尿為一過性，延長服用者蛋白尿可消失，即使是大劑量、長期服用瑞舒伐他汀，也不會對腎功能造成損害。他汀引起的尿蛋白應是一種類效應，各他汀間沒有明顯差異。美國NLA腎臟專家組認為，尚無確鑿的證據證實他汀類藥物與蛋白尿之間存在因果關系。

5.4 他汀在CKD患者中的應用 現有研究顯示：他汀可顯著減少中度CKD患者的死亡率和心血管事件發生率，但對重度CKD或透析患者不能帶來獲益或少有獲益，對于輕中度CKD[估計腎小球濾過率（eGFR）30～90 ml/（min·1.73mm2）]患者，2013改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南明確指出，CKD是冠心病的等危癥，均需接受他汀治療以降低心血管疾病風險、延緩終末期腎病進展。JUPITER研究中伴中度CKD患者亞組分析顯示，瑞舒伐他汀20 mg平均隨訪1.9年，相對于安慰劑可顯著降低輕中度CKD患者心血管終點事件發生率（圖1），且安全性與安慰劑相當，該研究為他汀在中度CKD患者獲益和安全性提供了有力證據[J Am Coll Cardiol 2010,55(12):1266]。

圖1 伴中度CKD患者接受瑞舒伐他汀20mg治療顯著降低心血管疾病發生風險

5.5 腎功能不全患者的他汀劑量問題 2013 KDIGO指南推薦根據隨機對照研究中獲益的方案進行他汀劑量的選擇，其中，對于輕中度CKD患者，所有他汀均無需調整劑量；對于重度CKD患者，包括阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀等均需調整劑量（表1）。

表1 2013 KDIGO指南中成人CKD他汀劑量推薦

6 小結

正如共識所指出的，他汀是當今人類應用最為廣泛的藥物，正確認識和防治他汀相關的不良反應非常重要。他汀所產生的不良反應不僅與個體遺傳基因有關，也與患者合并疾病、同時服用的藥物（或食物）所產生的相互作用關系密切。為了盡可能降低他汀不良反應發生率，在臨床實踐中，正確制定安全有效的他汀治療策略尤為重要。

（本文轉載自《中國醫學論壇報》2014-12-04，第45卷44期總第1430期C11版）

410011 長沙，中南大學湘雅二醫院