急性腦梗死患者重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓后療效及安全性觀察

楊雯 張征 王貞 馮靚 殷為勇 朱振國 程建華 王新施 朱碧宏王志敏 韓釗

急性腦梗死患者重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓后療效及安全性觀察

楊雯 張征 王貞 馮靚 殷為勇 朱振國 程建華 王新施 朱碧宏王志敏 韓釗

目的 分析重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓治療急性腦梗死患者的有效性和安全性。方法128例在發病9．0h內接受rt-PA靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者，按發病到治療的時間（OTT）分為A組（0～3．0h）、B組（3．0～4．5h）、C組（4．5～6．0h）、D組（6．0～9．0h）4組，其中OTT＞4．5h的共25例，均采用多模式CT篩選。有效性指標采用發病后3個月時的改良Rank評分（mRS），0～1分定義為預后良好，安全性指標采用患者發病后36．0h內癥狀性腦出血的發生率和3個月內病死率。結果128例患者總體預后良好率為37．5%（48/128），A～D組預后良好率分別為45．4%（20/44）、39．0%（23/59）、28．6%（4/14）、9．1%（1/11），4組間比較無統計學差異（χ2=6．371，P＞0．05）。癥狀性腦出血總發生率7．8%（10/128），A～D組分別為9．1%（4/44）、10．2%（6/59）、0．0%（0/14）、0．0%（0/11），4組間比較無統計學差異（χ2=1．546，P＞0．05）。患者3個月內總體病死率14．1%（18/128），A～D組分別為13．6%（6/44）、13．6%（8/59）、14．3%（2/14）、18．2%（2/11），4組間比較無統計學差異（χ2=0．102，P＞0．05）。結論發病3．0h內使用rt-PA溶栓有效性最好，OTT延長則有效性降低。溶栓增加癥狀性腦出血發生率，多模式CT篩選可能有助于減少癥狀性腦出血發生率。

腦梗死 溶栓 組織型纖溶酶原激活劑 腦出血

重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓是目前唯一被循證醫學證據證實有效的急性腦梗死治療方法[1]。由于嚴格的治療時間窗限制及腦出血風險的存在，靜脈溶栓未能在臨床上廣泛推廣應用[2]。根據中國國家卒中登記數據庫的資料顯示，我國住院卒中患者靜脈溶栓率僅1.6%[3]。近年來，由于多模式CT、多模式MRI等影像學檢查的廣泛應用，使部分發病超過治療時間窗的患者也有可能從靜脈溶栓治療中獲益[4-6]，這為更多腦梗死患者的早期治療帶來了希望。筆者分析了近年來溫州醫科大學附屬第一醫院和溫州醫科大學附屬黃巖醫院rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死患者的療效和安全性，現總結報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 溫州醫科大學附屬第一醫院和溫州醫科大學附屬黃巖醫院從2007-12—2013-02共完成了128例靜脈溶栓，其中發病到治療的時間（OTT）＞4.5h的患者共25例，均經多模式CT篩選溶栓。OTT＜4.5h的患者靜脈溶栓的納入與排除標準按照2010年發表的中國急性缺血性腦卒中防治指南推薦標準[7]。OTT 4.5～9.0h患者臨床入選標準與＜4.5h相同，并經多模式CT進行篩選，影像學納入標準：（1）CT灌注成像（CTP）累及半球的異常灌注區最大直徑＞2cm；（2）CTP與CT血管造影原圖像（CTA-SI）不匹配區域≥20.0%；（3）CTA顯示前向血流評定（TICI）分級為0級或1級（大血管閉塞或嚴重狹窄）。影像學排除標準：（1）顯示顱內出血或蛛網膜下腔出血；（2）CTA-SI異常范圍＞大腦中動脈供血范圍的1/3；（3）CTP顯示無灌注異常；（4）CT檢查的任何禁忌證。

1.2 方法 根據OTT將患者分為 4組，A組（0～3.0h）、B組（3.0～4.5h）、C組（4.5～6.0h）、D組（6.0～9.0h），比較各組患者溶栓治療的有效性及安全性。每例患者接受0.9 mg/kg的rt-PA靜脈注射，其中10.0%在1 min內靜脈團注，剩余90.0%在60 min內靜脈注射完成。溶栓過程及溶栓后24.0h內維持患者血壓在180/105mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下，24.0h后復查頭顱CT，若無顱內出血才開始給予抗血小板或抗凝治療，若在溶栓過程中出現頭痛、意識障礙、癥狀加重等表現立即停止注射rt-PA并隨時復查頭顱CT。

1.3 觀察指標

1.3.1 rt-PA靜脈溶栓治療的有效性 觀察患者發病后3個月的改良Rank評分（mRS）。0分表示完全沒有癥狀；1分表示盡管有癥狀，但沒有明顯殘疾，能完成所從事的職責和活動；2分表示輕度殘疾，不能完成以前所從事的活動，但能處理個人事務不需要幫助；3分表示中度殘疾，需要一些協助，但行走不需要協助；4分表示重度殘疾，離開他人協助不能行走，以及不能照顧自己身體的需要；5分表示嚴重殘疾，臥床不起，大小便失禁，需要持續護理和照顧；6分表示死亡。mRS評分0～1分定義為預后良好。

1.3.2 rt-PA靜脈溶栓治療的安全性 觀察患者癥狀性腦出血的發生率及3個月內的病死率。癥狀性腦出血定義為發病后36.0h內經CT證實的顱內出血（包括出血性梗死、腦實質血腫、腦室出血和蛛網膜下腔出血），并與患者臨床表現惡化有時間相關性，臨床表現惡化定義為美國國立衛生研究院卒中神經功能（NIHSS）評分升高≥1分或死亡。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以或中位數表示，計數資料以百分率表示。計量資料多組間比較采用方差分析或Kruskal-Wallis H檢驗，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 患者基線資料 128例急性腦梗死患者中男82例，女46例，年齡38～80歲，平均66歲。基線NIHSS評分4～35分，中位數12分。合并高血壓67.2%（86/128），糖尿病23.4%（30/128），心房顫動35.2%（45/128）。病因分類中大動脈粥樣硬化性占53.1%（68/128），心源性占37.5%（48/128）。不同OTT的4組患者在年齡、性別、既往病史（高血壓、糖尿病等病史）、基線NIHSS評分、抽煙史等方面均無統計學差異（均P＞0.05），見表1。

2.2 rt-PA靜脈溶栓治療的有效性 本組患者第3個月總體預后良好率為37.5%（48/128），A～D組患者預后良好率分別為45.4%（20/44）、39.0%（23/59）、28.6%（4/ 14）、9.1%（1/11），OTT越短有效性越好，但組間比較無統計學差異（χ2=6.371，P＞0.05），見圖1。

2.3 rt-PA靜脈溶栓治療的安全性 本組患者癥狀性腦出血總發生率為 7.8%（10/128），A～D組分別為9.1%（4/44）、10.2%（6/59）、0.0%（0/14）、0.0%（0/11），4組間比較無統計學差異（χ2=1.546，P＞0.05）。3個月內總體病死率為 14.1%（18/128）；A～D組分別為13.6%（6/44）、13.6%（8/59）、14.3%（2/14）、18.2%（2/ 11），4組間比較無統計學差異（χ2=0.102，P＞0.05），見表2。

表1 各組患者的基線資料

圖1 各組患者發病后3個月mRS分布

表2 各組患者有效性及安全性[例（%）]

3 討論

rt-PA作為第二代溶栓藥物的代表，其作用機制主要是通過激活纖溶酶原，使之變成纖溶酶，從而溶解纖維蛋白產生纖維蛋白降解產物和D-二聚體，進一步溶解血凝塊。盡管早在1995年發表的NINDS（NATIONAL INSTITUTES OF NEUROLOGICAL DISORDERS）研究就已證實急性腦梗死發病3.0h內在頭顱CT平掃指導下用rt-PA靜脈溶栓治療是有效的[1]，但是無論在國內外，靜脈溶栓治療的臨床應用率都很低。本研究的兩家醫院都是在當地規模較大的三級醫院，且地處我國東南沿海經濟發達地區，5年內僅完成128例靜脈溶栓治療。固然有人員、醫院條件等主客觀等原因存在，但同時也證明了溶栓治療在臨床開展的難度。本研究共回顧性分析128例，是目前國內較少見的樣本量較大的病例分析。

對于超過3.0h治療時間窗的患者，以往多采用多模式MRI的灌注加權成像（PWI）與彌散加權成像（DWI）的不匹配（mis-MATCH）來篩選適合溶栓者；近年來研究表明多模式CT的CTP與多模式MRI的PWI、CTASI與MRI的DWI分別對腦梗死后灌注不良可挽救區和中心壞死區的顯示一致性很好[8]，由于CT具有臨床應用更廣、可以在急診室檢查、多模式CT檢查時間較多模式MR更短等優點，因此多模式CT已用于溶栓患者篩選的研究（如DIAS-2研究[9]）。本研究中25例經多模式CT篩選確認有缺血半暗帶的患者在4.5～9.0h內接受溶栓治療。

本研究結果顯示在發病9.0h內rt-PA靜脈溶栓有效率不高，患者總體預后良好率為37.5%，低于NINDS研究中溶栓組的預后良好率39.0%。按不同OTT分組分析的結果顯示，A組患者預后良好率45.4%，高于NINDS研究溶栓組（39.0%），明顯高于NINDS研究安慰劑組（26.0%）；但隨OTT延長，預后良好率逐漸降低，B組降到39.0%，C組降到28.6%，D組降到9.1%，低于NINDS研究中的安慰劑組。2008年發表的ECASS-Ⅲ研究在3.0～4.5h內取得良好療效[10]，本研究中 B組患者預后良好率明顯低于ECASS-Ⅲ研究（39.0%vs 52.4%），分析原因可能為本研究患者病情較重有關（NIHSS評分中位數分別為13和11）。2010年Lees等[11]對包括NINDS和ECASS等8項著名溶栓試驗匯總分析發現OTT＞4.5h時進行溶栓治療風險可能大于獲益，2012年發表的 IST-3研究也沒有證實OTT＞3.0h時溶栓治療的療效優越性[12]。說明發病3.0h內溶栓治療有效性最好，OTT延長則有效性降低。

溶栓后出血是溶栓治療最嚴重的并發癥，尤其是癥狀性腦出血可加重腦組織損傷，與預后不良密切相關[13]，因此限制了溶栓治療的應用。臨床研究表明，無論靜脈還是動脈溶栓，均不同程度增加了腦出血的發生率。溶栓藥物導致出血的機制可能是其對神經血管的基質蛋白有分解作用，從而增加腦組織基質金屬蛋白酶-9的水平，損壞了血腦屏障，進而形成水腫和出血。以往學者懷疑隨著OTT延長，癥狀性腦出血的發生率會增加，但2010年Lees等[11]研究發現，嚴重的腦實質型出血并未隨OTT延長而增加，本研究中癥狀性腦出血總發生率為7.8%，A組9.1%、B組10.2%，分別與NINDS研究和ECASS-Ⅲ研究的溶栓組相近（6.4%、7.9%），均明顯高于兩研究中的安慰劑組，說明rt-PA靜脈溶栓確實會增加癥狀性腦出血發生率。但25例經多模式CT篩選在4.5～9.0h內溶栓患者，無一例發生癥狀性腦出血，這證明OTT延長出血風險并不一定隨之增加，另外采用多模式CT篩選適宜行溶栓治療的患者，也可能有助于減少癥狀性腦出血的發生率[14]。病死率是評估rt-PA靜脈溶栓另一個重要安全性指標，本研究中患者3個月內總體病死率為14.1%，隨OTT延長，患者病死率有所增加，但均低于NINDS研究安慰劑組3個月內病死率（21.0%），這表明rt-PA靜脈溶栓并未明顯增加患者病死率。

綜上所述，本研究分析結果顯示，急性腦梗死發病3.0h內行rt-PA溶栓治療有效性最好，OTT延長則有效性降低。溶栓增加癥狀性腦出血發生，多模式CT篩選適宜行溶栓治療的患者可能有助于減少癥狀性腦出血發生率。

[1]The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group．Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J]．N Engl J Med,1995,333(24):1581-1587．

[2] 賈建平,冀瑞俊．關于急性缺血性卒中溶栓干預若干問題的思考[J]．中華神經科雜志,2010,43(12):817-819．

[3]Wang Y,Liao X,Zhao X,et al．Using recombinant tissue plasminogen activator to treat acute ischemic stroke in China:analysis of the results from the Chinese National Stroke Registry(CNSR)[J]．Stroke,2011,42(6):1658-1664．

[4]Furlan A J,Eyding D,Albers G W,et al．Dose Escalation of Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke(DEDAS):evidence of safety and efficacy 3 to 9 hours after stroke onset[J]．Stroke,2006,37(5): 1227-1231．

[5]Hacke W,Albers G,Al-Rawi Y,et al．The Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial(DIAS):a phase II MRI-based 9-hour window acute stroke thrombolysis trial with intravenous desmoteplase[J]．Stroke,2005,36(1):66-73．

[6]Albers G W,Thijs V N,Wechsler L,et al．Magnetic resonance imaging profiles predict clinical response to early reperfusion:the dif fusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution(DEFUSE)study[J]．Ann Neurol,2006,60(5):508-517．

[7] 中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組．中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J]．中華神經科雜志, 2010,43(2):146-153．

[8]Schramm P,Schellinger P D,Klotz E,et al．Comparison of perfusion computed tomography and computed tomography angiography source images with perfusion-weighted imaging and diffusion-weighted imaging in patients with acute stroke of less than 6 hours'duration[J]．Stroke,2004,35(7):1652-1658．

[9]Hacke W,Furlan A J,Al-Rawi Y,et al．Intravenous desmoteplase in patients with acute ischaemic stroke selected by MRI perfusion-diffusion weighted imaging or perfusion CT (DIAS-2):a prospective,randomised,double-blind,placebo-controlled study [J]．Lancet Neurol,2009,8(2):141-150．

[10]Hacke W,Kaste M,Bluhmki E,et al．Thrombolysis with alteplase 3 to 4．5 hoursafter acute ischemic stroke[J]．NEngl JMed,2008, 359(13):1317-1329．

[11]Lees K R,Bluhmki E,von Kummer R,et al．Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke:an updated pooled analysis of ECASS,ATLANTIS,NINDS,and EPITHET trials[J]．Lancet,2010,375(9727):1695-1703．

[12]Sandercock P,Wardlaw J M,Lindley R I,et al．The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke(the third international stroke trial[IST-3]):a randomised controlled trial[J]．Lancet,2012,379(9834):2352-2363．

[13]Trouillas P,von Kummer R．Classification and pathogenesis of cerebral hemorrhages after thrombolysis in ischemic stroke[J]．Stroke,2006,37(2):556-561．

[14]孫威,丁則昱,張靜波,等．急性腦梗死患者多模式CT指導下的靜脈溶栓治療[J]．中華神經科雜志,2010,43(4):256-260．

Efficacy and safety of thrombolytic therapy with recombinant tissue plasminogen activator(rt-PA)for patients with acute cerebral in-farction

ObjectiveTo assess the efficacy and safety of thrombolytic therapy with intravenous recombinant tissue plasminogen activator(rt-PA)for patients with acute cerebral infarction．MethodsOne hundred twenty eight patients with acute cerebral infarction received intravenous rt-PA thrombolytic therapy within 9h after onset;rt-PA therapy started 0～3．0,3．0～4．5, 4．5～6．0 and 6．0～9．0h after onset of stroke in 44,59,14 and 11 cases,respectively．The efficacy was evaluated with modified Rankin Scale（mRS）at the 3rd month after onset of stroke;the symptomatic intracerebral hemorrhage within 36 h and mortality within 3 months after onset of stroke were documented．ResultsThe overall rate of good prognosis at the 3rd month was 37．5% (48/128),and that for 0～3．0 h,3．0～4．5 h,4．5～6．0 h and 6．0～9．0 h groups was 45．4%(20/44),39．0%(23/59),28．6%(4/14)and 9．1%(1/11)respectively（χ2=6．371,P＞0．05）．The overall incidence of symptomatic cerebral hemorrhage was 7．8%（10/128）;that for 0～3．0 h,3．0～4．5 h,4．5～6．0 h and 6．0～9．0 h groups was 9．1%(4/44),10．2%(6/59),0．0%(0/14)and 0．0%(0/11)respectively．The overall mortality during 3 month after onset of stroke was 14．1%（18/128);that for 0～3．0h,3．0～4．5h,4．5～6．0h and 6．0～9．0h groups was 13．6%(6/44),13．6%(8/59),14．3%(2/14)and18．2%(2/11)respectively．ConclusionThe efficacy of thrombolytic therapy within 3h after the onset of stroke is the best,delayed thrombolytic therapy may affect the efficacy．Thrombolytic therapy increases the incidence of symptomatic intracerebral hemorrhage．Multi-modal CT screening can help reduce the symptoms of cerebral hemorrhage．

Cerebral infarction Thrombolysis Tissue plasminogen activator Cerebral hemorrhage

2014-06-03）

（本文編輯：胥昀）

浙江省科技科廳資助項目（2011C33017）

325000 溫州醫科大學附屬第一醫院神經內科（楊雯、張征、王貞、馮靚、殷為勇、朱振國、程建華、王新施）；溫州醫科大學附屬黃巖醫院神經內科（朱碧宏、王志敏）；溫州醫科大學附屬第二醫院神經內科（韓釗）

韓釗,E-mail：wzhanzhao@aliyun.com