藥物所致比薩綜合征的研究進展

孫振曉 于相芬

·綜述·

藥物所致比薩綜合征的研究進展

孫振曉 于相芬

比薩綜合征(Pisa syndrome)是藥物，特別是抗精神病藥物所致的一種不良反應(yīng)，目前認為是遲發(fā)性肌張力障礙的一種亞型。表現(xiàn)為肌張力障礙，軀干向身體一側(cè)強直性彎曲，伴輕度后旋，缺乏其他伴隨的肌張力障礙癥狀。發(fā)病機制可能涉及多巴胺和膽堿能功能失調(diào)、5－羥色胺及去甲腎上腺素功能低下等。比薩綜合征須與急性肌張力障礙、遲發(fā)性運動障礙、特發(fā)性比薩綜合征、繼發(fā)性比薩綜合征、轉(zhuǎn)換癥狀進行鑒別診斷。有關(guān)比薩綜合征的治療，停用抗精神病藥物、減少劑量或換藥其他抗精神病藥物，應(yīng)用抗膽堿能藥物、丁苯那嗪、氯氮平、A型肉毒毒素等藥物治療及腦深部電刺激治療。

比薩綜合征 病理生理機制 診療

比薩綜合征(Pisa syndrome)又稱為側(cè)弓反張(Pleurothotonos)，是藥物，特別是抗精神病藥物所致的一種不良反應(yīng)，目前認為是遲發(fā)性肌張力障礙的一種亞型［1］。首先由Ekbom K等［2］于1972年報道，描述了使用丁酰苯類抗精神病藥物治療出現(xiàn)的新的肌張力障礙綜合征，表現(xiàn)為軀干向身體一側(cè)強直性屈曲，伴輕度后旋，不伴有其他肌張力障礙癥狀。因其形狀近似著名的意大利比薩斜塔而得名。本病較為少見，為了提高臨床醫(yī)生的認識，本文對比薩綜合征的臨床研究進展作一綜述。

1 發(fā)生率

有關(guān)抗精神病藥物所致比薩綜合征的流行病學資料較少。Yassa R等［3］(1991)對過去5年新入院的老年精神病患者中比薩綜合征的發(fā)生率進行調(diào)查，應(yīng)用Ekbom K等［2］和Yassa R［4］所描述的工作用定義，即軀干向一側(cè)強直性屈曲伴輕微的反向旋轉(zhuǎn)，可以伴有或沒有其他錐體外系不良反應(yīng)或癥狀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，133例患者中，發(fā)生比薩綜合征11例，發(fā)生率8.27%，86例女性患者中，發(fā)生比薩綜合征8例，發(fā)生率9.30%; 47例男性患者中，發(fā)生比薩綜合征 3例，發(fā)生率6.38%。發(fā)生于應(yīng)用抗精神病藥物后的2～120 d，平均26.4 d。其中2例有特發(fā)性帕金森病，出現(xiàn)比薩綜合征前已應(yīng)用金剛烷胺200 mg/d 2個月;2例在出現(xiàn)比薩綜合征的同時伴有藥源性帕金森癥狀。出現(xiàn)比薩綜合征后，所有患者均給予抗膽堿能藥物治療，均無效果。1例在減少抗精神病藥物劑量，10例在停用抗精神病藥物后癥狀明顯改善。1例患者再次應(yīng)用另一種抗精神病藥物后又出現(xiàn)比薩綜合征。提示，比薩綜合征可在短期內(nèi)出現(xiàn)，也可在長期服用抗精神病藥物后出現(xiàn)。Stübner S等［5］報道在一個多中心藥物安全性監(jiān)測項目中，45000例應(yīng)用抗精神病藥(單藥或多藥)治療的精神病患者中，17例患者共20次發(fā)生比薩綜合征，發(fā)生率為0.038%。造成發(fā)生率差異的原因可能與調(diào)查方法及人群不同有關(guān)。

2 危險因素

有關(guān)藥物所致比薩綜合征的危險因素所知甚少。Stübner S等［5］報道發(fā)生比薩綜合征的危險因素為:典型抗精神病藥物治療史、聯(lián)合多種抗精神病藥物治療、女性、老年、存在腦器質(zhì)性疾病。比薩綜合征常與長期應(yīng)用抗精神病藥物治療有關(guān)，也可見于應(yīng)用其他藥物的患者，已有膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏)［6～9］、止吐劑(甲氧氯普胺)［10］、抗抑郁藥(氯米帕明、米氮平)［11，12］、丙戊酸鹽［13，14］引起比薩綜合征的報道。文獻報道，可引起比薩綜合征的典型抗精神病藥物包括:氯丙嗪、長效氟奮乃靜針劑、氟哌啶醇、舒必利等［4，15，16］。可引起比薩綜合征的非典型抗精神病藥物包括:氯氮平、利培酮、帕利哌酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮、氨磺必利、舍吲哚、阿立哌唑等［17～34］。

文獻報道，比薩綜合征可發(fā)生于多種神經(jīng)精神疾病患者，最多見的是慢性精神分裂癥患者，因為這些患者是最多使用抗精神病藥物的一類患者。已有帕金森病［35］、Alzheimer病［36，37］、精神發(fā)育遲滯［15］、麻痹性癡呆［4］、正常壓力腦積水［38］、進行性核上性麻痹［39］、多系統(tǒng)萎縮［40，41］、肌萎縮側(cè)索硬化［42］出現(xiàn)比薩綜合征的報道，有些患者是在未接受精神藥物治療的情況下出現(xiàn)。

3 病理生理機制

藥物引起比薩綜合征的病理生理機制尚未闡明，可能涉及多巴胺和膽堿能功能失調(diào)、5－羥色胺及去甲腎上腺素功能低下等，對于對抗膽堿能藥物耐受的患者而言，大腦功能和神經(jīng)傳導的不對稱性可能也是比薩綜合征發(fā)生的潛在機制［1］。另外，抗精神病藥物對非D2受體位點的特性可能與比薩綜合征的發(fā)生有關(guān)，如氟哌啶醇對Sigma(σ)受體親和力強，而肌張力障礙與σ受體有相關(guān)性［43］。

4 臨床特點

藥物所致比薩綜合征可發(fā)生于在應(yīng)用一種抗精神病藥物治療基礎(chǔ)上加用另一種抗精神病藥物治療后，也可在長期應(yīng)用抗精神病藥物治療過程中潛隱起病［1］，也有發(fā)生于利培酮快速加量及高劑量時的報道［22］。表現(xiàn)為肌張力障礙，軀干向身體一側(cè)強直性彎曲，伴輕度后旋，缺乏其他伴隨的肌張力障礙癥狀。在停用抗精神病藥物后常可恢復。部分患者對高劑量抗膽堿能藥物療效較好，而其余患者對抗精神病藥物減量或停用有效［1］。

5 診斷

在長期應(yīng)用藥物，特別是抗精神病藥物后，出現(xiàn)軀干向身體一側(cè)強直性屈曲，伴輕度后向軸轉(zhuǎn)，沒有其他伴隨的肌張力障礙癥狀，上述癥狀可隨抗精神病藥物的撤除而消失。

6 鑒別診斷

6.1 急性肌張力障礙 急性肌張力障礙發(fā)病急，在應(yīng)用抗精神病藥物后數(shù)小時至數(shù)日出現(xiàn)，多見于年輕人，表現(xiàn)為個別肌群的持續(xù)痙攣，如眼內(nèi)肌痙攣出現(xiàn)同向斜視、頸肌痙攣出現(xiàn)斜頸、咬肌痙攣出現(xiàn)牙關(guān)緊閉、喉肌痙攣出現(xiàn)窒息等。急性肌張力障礙可引起疼痛，通常影響情緒，導致害怕、焦慮和驚恐;影響思維，導致影響妄想。應(yīng)用抗膽堿能藥物可迅速改善。而比薩綜合征多發(fā)生于治療的第1個月或以后，停用抗精神病藥物后會好轉(zhuǎn)。

6.2 遲發(fā)性運動障礙(TD) 與比薩綜合征臨床表現(xiàn)完全不同，不難鑒別。且比薩綜合征對高劑量抗膽堿能藥物療效較好，而遲發(fā)性運動障礙應(yīng)用抗膽堿能藥物常常惡化。但二者可相繼出現(xiàn)，如Ekbom K等［2］最早報道的病例，先出現(xiàn)TD，后出現(xiàn)比薩綜合征。也有先出現(xiàn)比薩綜合征，后出現(xiàn)TD的報道，應(yīng)引起重視。

6.3 特發(fā)性比薩綜合征 特發(fā)性比薩綜合征以成年發(fā)病，節(jié)段性軀干肌張力障礙為特征，無應(yīng)用抗精神病藥物的歷史，應(yīng)用高劑量抗膽堿能藥物治療可獲完全緩解［1］。

6.4 繼發(fā)性比薩綜合征 繼發(fā)性比薩綜合征應(yīng)存在相應(yīng)的軀體疾病，如神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病除具有比薩綜合征癥狀外，還有其他進行性神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征。

6.5 轉(zhuǎn)換癥狀(Conversion Symptoms) 比薩綜合征可被誤診為轉(zhuǎn)換癥狀［44］，應(yīng)注意鑒別。轉(zhuǎn)換癥狀為某一明顯的生活事件引起患者強烈的情緒反應(yīng)，緊接著出現(xiàn)某種軀體癥狀(沒有任何器質(zhì)性病變作為基礎(chǔ))，與此同時，情緒消失不見，并且患者往往不能回憶生活事件和情緒反應(yīng)的經(jīng)過情形，即使能回憶，患者也只是輕描淡寫或冷靜地復述事件，不承認當時有什么情緒反應(yīng)，這樣的軀體癥狀叫做轉(zhuǎn)換癥狀。典型的轉(zhuǎn)換癥狀有四個特點:(1)軀體癥狀系直接由某種明顯的生活事件及其情緒反應(yīng)所誘發(fā)。(2)軀體癥狀沒有相應(yīng)的器質(zhì)性病變作為基礎(chǔ)。(3)患者不能回憶他的情緒反應(yīng)，甚至連生活事件也回憶不起來。(4)患者對軀體癥狀抱泰然處之和漠不關(guān)心的態(tài)度［45］。比薩綜合征患者不斷地試圖努力糾正肌張力障礙，而轉(zhuǎn)換癥狀少見這種努力，因此比薩綜合征具有動態(tài)的特征，而轉(zhuǎn)換癥狀為靜態(tài)的。轉(zhuǎn)換癥狀，不隨時間而進展，在活動時不加重［46］。

7 治療

7.1 停用抗精神病藥物、減少劑量或換用其他抗精神病藥物 停用抗精神病藥物或減少劑量是比薩綜合征最有效的治療［3］。Hung HT等［18］報道1例39歲女性分裂情感性精神障礙患者，應(yīng)用氯氮平400mg/d治療5個月后出現(xiàn)比薩綜合征，在15 d內(nèi)將氯氮平減至25mg/d，在3～4周內(nèi)完全緩解。Huang YC等［47］報道1例氟哌啶醇所致比薩綜合征患者換用阿立哌唑后緩解。Nishimura K等［48］報道1例患者換用奧氮平后緩解。Suzuki E等［15］報道對應(yīng)用氟哌啶醇出現(xiàn)比薩綜合征的患者換用哌莫齊特明顯改善。

7.2 藥物治療 (1)抗膽堿能藥物:Suzuki T等［1］報道，比薩綜合征與遲發(fā)性肌張力障礙類似，對高劑量抗膽堿能藥物的療效較TD好，有效率為40%，而其余患者對抗精神病藥物減量或停用有效［1］。(2)丁苯那嗪:Chiu HF等［49］報道1例病史10年的比薩綜合征患者應(yīng)用丁苯那嗪治療5個月后，輕度改善。(3)氯氮平:Arora M等［50］報道1例22歲男性精神分裂癥患者應(yīng)用奧氮平15 mg/d治療9個月后，出現(xiàn)比薩綜合征，應(yīng)用氯氮平(漸增至350 mg/d)治療6周后改善，提示氯氮平可治療奧氮平所致比薩綜合征。(4)A型肉毒毒素:Santamato等［21］報道應(yīng)用A型肉毒毒素治療比薩綜合征有效。

7.3 腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)

DBS的作用機制復雜，可能包括細胞放電的抑制，神經(jīng)遞質(zhì)的耗竭、阻斷或興奮抑制性環(huán)路進而產(chǎn)生功能性阻滯，在刺激部位產(chǎn)生類似毀損的效應(yīng)等。由于DBS具有手術(shù)安全、可調(diào)節(jié)、并發(fā)癥少且可逆等特點，已經(jīng)替代了立體定向功能神經(jīng)外科常用的毀損手術(shù)［52］。Shih LC等［53］選擇對側(cè)腳橋核為靶點，應(yīng)用DBS治療比薩綜合征取得良好的效果。

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2014－02－19)

276005，山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心

孫振曉(1969～)，男，山東郯城人，主任醫(yī)師，主要從事精神科臨床工作