晚期膽道癌藥物治療研究進展

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(青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院腫瘤內二科，山東 煙臺 264000)

晚期膽道癌藥物治療研究進展

姜鳳娥，孫萍

(青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院腫瘤內二科，山東 煙臺 264000)

膽道癌主要包括膽囊癌和肝內、外膽道癌，手術切除是惟一治愈的方法，但多數病人確診時已處于疾病晚期，失去手術機會，化療就成為主要治療選擇。近年來隨著吉西他濱、奧沙利鉑、替吉奧、伊立替康等第三代細胞毒藥物的應用，晚期膽道癌病人的生存期有了一定改善，但療效仍不盡人意，分子靶向治療的出現為晚期膽道癌病人帶來了新的希望。

膽道腫瘤；藥物療法；分子靶向治療；綜述

膽道癌是一類具有遺傳異質性的惡性腫瘤，包括膽囊癌、肝內膽道癌和肝外膽道癌。本病雖占消化系統惡性腫瘤的3%[1]，但其發病率在亞洲、歐洲、拉丁美洲、澳大利亞等地區不同人群中持續不斷增長[2]，且預后極差，其5年生存率膽囊癌僅為5%～10%，膽道癌為10%～40%。手術切除是治愈本病的惟一手段，然而，由于其早期癥狀不典型，確診時大多已屬晚期，僅有10%～20%的病人有手術切除機會[3]，即使手術切除后，其復發率高達60%。因而，大多數晚期膽道癌病人都會面臨姑息性全身化療。本文就以化療和靶向治療為主的內科治療在晚期膽道癌中治療進展做一綜述。

1 化療

膽道癌一直被認為是化療不敏感腫瘤，傳統化療藥物(5-Fu、絲裂霉素C、甲氨蝶呤、多柔比星、順鉑等)客觀有效率約為10%～40%，5-Fu單藥的有效率小于40%,病人中位生存時間僅為2～12個月；GLIMELIUS等[4]報道了5-Fu+亞葉酸鈣+依托泊苷聯合化療治療晚期膽道癌，這是化療治療晚期膽道癌第一項臨床研究，結果表明聯合化療較最佳支持治療延長了病人的總生存時間，并提高了病人生活質量。近年來隨著新一代細胞毒藥物的上市，吉西他濱、奧沙利鉑、替吉奧、伊立替康等藥物的應用越來越多，在提高晚期膽道癌病人生活質量、延長生存期方面取得了一定進步。

1.1以吉西他濱為主的化療

1.1.1吉西他濱聯合順鉑 關于吉西他濱聯合順鉑治療晚期膽道癌最著名的是2010年公布的ABC-02Ⅲ期試驗[5]，410例晚期膽道癌病人隨機分配到吉西他濱聯合順鉑組和吉西他濱單藥組，中位隨訪時間8.2個月，兩組中位生存期(mOS)分別為11.7、8.1個月，中位無進展生存時間(mPFS)分別為8.0、5.0個月，腫瘤控制率(DCR)分別為81.4%、71.8%，兩組不良反應相似。與單用吉西他濱組相比，吉西他濱聯合順鉑組具有顯著生存優勢，且沒有增加明顯毒性。該研究表明，聯合順鉑吉西他濱方案是治療晚期膽道腫瘤的一種合理選擇。吉西他濱聯合順鉑也適用于既往吉西他濱單藥治療失敗的晚期膽道癌病人。2013年發表的一項回顧性研究分析了2010年12月—2013年1月20例晚期膽道癌病人，既往吉西他濱單藥治療失敗后，接受吉西他濱+順鉑21 d一周期方案化療，結果DCR達60.0%，mPFS為6.5個月，mOS為13.7個月，不良反應主要包括白細胞減少(30%)、貧血(20%)和血小板減少(5%)[6]。目前吉西他濱聯合順鉑在世界范圍內逐步成為晚期膽道癌標準一線治療方案。

1.1.2吉西他濱聯合奧沙利鉑 2004年發布的一項Ⅱ期臨床研究表明，吉西他濱聯合奧沙利鉑一線治療晚期膽道癌取得了較好的療效。基于此項研究，在2010年發布了一項Ⅲ期研究，81例病人被隨機分為最佳支持治療組、5-Fu+亞葉酸鈣組以及奧沙利鉑組，結果奧沙利鉑顯著延長了ORR以及mPES，其不良反應多為血液學毒性，但可耐受[7]。進一步證實奧沙利鉑組與最佳支持治療組、5-Fu聯合亞葉酸鈣組比較，病人ORR mPES顯著延長。總之，奧沙利鉑方案治療晚期膽道癌有較好的療效，安全性高，有望用于進展期膽道癌的一線治療。

1.2以替吉奧為主的化療

在日本替吉奧已被批準并廣泛應用于膽道癌的治療。一項Ⅱ臨床研究顯示，40例晚期膽道癌病人接受替吉奧口服治療，連服28 d，休息14 d，結果ORR為35.0%，mOS為9.4個月，mPFS為3.7個月[6]。不良反應主要為乏力(7.5%)，食欲減退(7.5%)及總膽紅素升高(7.5%)等。有研究結果顯示，替吉奧聯合順鉑也取得了較滿意的療效，晚期膽道癌病人被隨機分為順鉑+替吉奧組和順鉑+吉西他濱組，兩組6個月PFS分別為43.8%、34.7%，mOS分別為10.1、9.9個月。不良反應主要是中性粒細胞減少(49.0%、31.8%),貧血(22.4%、2.3%)，血小板減少(22.4%、4.5%)，乏力(4.1%、2.1%)等。該研究結果顯示，替吉奧聯合順鉑治療晚期膽道癌在療效與安全性上與吉西他濱聯合順鉑相當。有研究將60例病人隨機分為替吉奧+吉西他濱組和吉西他濱單藥組，兩組ORR分別為20.0%、9.4%，中位疾病進展時間(TTP)分別為5.6、4.3個月，mOS分別為8.9、9.2個月[8]。聯合化療組有較高的有效

率，但在總生存期等方面的優勢并不顯著，這有待于Ⅲ期臨床試驗進一步研究。替吉奧對吉西他濱耐藥的晚期膽道癌也表現出較好的療效[9]，40例晚期膽道癌病人在吉西他濱為主的化療失敗后接受替吉奧治療，結果部分緩解(PR)3例(7.5%)，穩定(SD)22例(55%)，mPFS、mOS分別為2.5、6.8個月。不良反應依次為食欲減退(10.0%)、貧血(7.5%)、黏膜炎(7.5%)、低蛋白血癥(5.0%)，并沒有治療相關死亡病例的發生。

1.3以伊立替康為主的化療

研究顯示，吉西他濱聯合伊立替康治療晚期膽道癌有較好療效[10]，2011年朝鮮的一項Ⅱ期臨床研究顯示，經病理學證實的39例膽道癌病人，接受吉西他濱+伊立替康化療，ORR為20.5%，DCR為66.7%，mPFS為4.3個月，mOS為7.6個月，不良事件發生率低[11]。該研究表明，吉西他濱聯合伊立替康治療晚期膽道癌有較好的療效與安全性。

2 分子靶向治療

目前，單藥或聯合化療治療膽道癌中位生存期仍不足1年。因此，亟需開發新的治療方法如分子靶向治療，以改善晚期膽道癌的結局。目前關于晚期膽道癌靶向治療研究較多的是靶向藥物聯合化療，并取得了較好的療效。

一項關于表皮生長因子受體的單克隆抗體西妥昔單抗的Ⅱ期研究表明，吉西他濱+奧沙利鉑聯合或不聯合西妥昔單抗的mPFS分別為7.0、5.0個月[12]。有研究采用表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑埃羅替尼聯合多西紫杉醇治療25例病人(其中晚期膽道癌11例，肝細胞癌14例)，mPFS為5.7個月，常見不良反應為皮疹、腹瀉、乏力，且多為1/2級不良反應，且2級以上皮疹者有更長的mPFS[13]。研究顯示，Selumetinib 100 mg/d，每天2次口服治療晚期膽道癌，ORR為12%，SD為68%，DCR為80%，但mPFS僅為3.7個月，mOS為9.8個月。皮疹(90%)、口腔干燥(54%)是最常見的不良反應[14]。這可能與試驗人群有39%為二線治療有關，Selumetinib仍可能是一種有希望的新型靶向藥物，值得Ⅲ期臨床試驗進一步研究。

3 展望

雖然近年來第三代細胞毒藥物在一定程度上延長了晚期膽道癌病人的生存期，但療效仍不盡人意，而分子靶向藥物的出現為提高晚期膽道癌的療效帶來了新的希望，靶向治療仍是未來值得探索的研究方向。隨著循證醫學的發展，將會有更多、更大規模的隨機臨床研究對這些藥物的療效做出全面評價，為晚期膽道癌的治療提供新的途徑和理論依據，從而延長病人生存期及提高生活質量。

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(本文編輯 厲建強)

2013-07-18；

2014-01-14

姜鳳娥(1986-)，女，統招碩士研究生。

孫萍(1969-)，女，博士，主任醫師，碩士生導師。

R735.8

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1008-0341(2014)03-0281-02