甲狀腺腫瘤的影響因素研究進展＊

戈月平 綜述，周玲玲審校（臺州學院醫學院，浙江臺州 318000）

甲狀腺腫瘤是內分泌系統常見惡性腫瘤之一，發病率在頭頸部腫瘤中居于第一位，約占全身所有惡性腫瘤的3%，女性發病率高于男性［1－2］。近年來，中國甲狀腺腫瘤的發病率呈不斷上升的趨勢，已由過去的1／10萬左右上升到（3～4）／10萬左右。目前，甲狀腺腫瘤具體的病因尚不清楚，影響甲狀腺腫瘤發生、發展的因素也尚未完全明確。本文主要對甲狀腺腫瘤的影響因素進行綜述分析，以期為臨床尋找更有效的診斷和治療手段提供參考。

1 激素影響

1．1 促甲狀腺激素（TSH） 近幾年，血清TSH水平增高對甲狀腺腫瘤的影響受到了廣泛的關注。國外已有研究報道，甲狀腺腫瘤的發病率與血清TSH水平密切相關，當TSH水平在正常范圍內時，甲狀腺腫瘤的發生率隨著TSH水平的升高而升高；而當TSH水平超過正常范圍時，甲狀腺腫瘤的發生率比在正常范圍內有更為明顯的升高［3］。國內也有相關研究顯示，TSH水平超過正常范圍者中，甲狀腺腫瘤患者所占比例明顯高于TSH在正常范圍內的人群中此類患者所占的比例［4］。在血清TSH水平超過正常范圍時，TSH可能通過以下三個方面在甲狀腺腫瘤的發生和發展中起一定作用：第一，甲狀腺腫瘤患者功能區的TSH受體可能發生突變和信號轉導的改變［5］；第二，TSH與相應受體結合可間接刺激甲狀腺細胞分泌胰島素樣生長因子及血管內皮生長因子等，這些因子在腫瘤的發生和生長中可能起重要作用［6］；第三，TSH可能通過抗氧化酶1－硫氧還蛋白1－缺氧誘導因子1（Prxl－Trxl－HIF－1）信號轉導通路促進甲狀腺腫瘤的侵襲和轉移［7］。此外，甲狀腺腫瘤細胞體外培養以及動物模型實驗研究結果顯示，TSH可以促進甲狀腺腫瘤細胞的生長和新生血管的形成［8］，并且還能有效抑制惡性腫瘤細胞的凋亡［9］。馬峻峰等［10］對行全或近全甲狀腺切除術的分化型甲狀腺腫瘤（DTC）患者進行了術后TSH抑制治療研究，結果顯示，抑制TSH可明顯降低患者的術后復發率和轉移率。以上研究結果均提示，TSH在甲狀腺腫瘤的發生和發展中可能起重要作用。因此，TSH分泌水平升高是影響甲狀腺腫瘤的危險因素之一。

1．2 雌激素 女性甲狀腺腫瘤的發病率高于男性，因此，可以推測甲狀腺腫瘤的發生可能與雌激素的分泌水平有關。已有研究表明，甲狀腺腫瘤組織可表達雌激素受體（ER），而更有學者認為雌激素本身就是一種促癌物質［11］。甲狀腺是性激素依賴性器官，雌激素和孕激素可通過結合ER和孕激素受體（PR）發揮其生物學作用。性激素也可調節甲狀腺組織中相應受體的表達水平，并可通過調節受體濃度而影響甲狀腺細胞的增殖能力，進而影響甲狀腺的生長。有研究顯示，甲狀腺腫瘤的分化程度越高，其性激素受體的表達水平也越高［12］。已有體外實驗發現雌激素水平升高，ER陽性的乳頭狀甲狀腺癌（PTC）原代培養細胞的增殖能力增強［11］。據此也可推測雌激素可能也是甲狀腺腫瘤的重要促發因素之一。

2 環境因素

2．1 電離輻射 電離輻射暴露可能與甲狀腺腫瘤發病率相關，且已有較多的研究結果顯示，電離輻射暴露程度與PTC的發病率密切相關，尤其是兒童時期受到電離輻射刺激，更是誘發甲狀腺腫瘤的危害因素之一［13－15］。有研究證明，多種疾病的兒童患者，如頭癬、胸腺、頭頸部疾病、惡性腫瘤等，在接受外部醫療照射后，甲狀腺腫瘤的發病率有所增高［16］，頭頸和上胸部CT掃描次數增多，也可引起甲狀腺腫瘤發病率的增高［17－18］。此外，蘇聯的切爾諾貝利核電站泄漏事故，日本長崎及廣島的原子彈爆炸，都導致當地甲狀腺腫瘤的發病率顯著升高，說明核輻射也是誘發甲狀腺腫瘤的明確因素［19］。電離輻射是日常生活中極有可能接觸到的危險因素，應給予高度的關注。

2．2 碘的攝入 碘是人體所必需的重要元素之一，也是合成甲狀腺激素的必需原料。現有的關于碘影響甲狀腺腫瘤的報道分為兩類。第一類指出甲狀腺腫瘤發病率與日常生活中的碘攝入適度差異并無直接關系［19］。另有研究則表明，碘攝入量增多是引起甲狀腺腫瘤發病率增高的重要因素之一，自然低碘攝入地區的甲狀腺腫瘤發病率相對較低，而高碘攝入地區的甲狀腺腫瘤發病率相對較高，其中對PTC發病率的影響尤為突出［20－21］。良性甲狀腺疾病的發生與碘缺乏有關，而碘的過量攝入則會影響甲狀腺功能，并且增加甲狀腺腫瘤的發病風險。因此，甲狀腺腫瘤的發生與碘的攝入也密切相關，日常生活中應注意碘的攝取量。

2．3 生化污染 隨著生化產業的發展，環境污染程度日益嚴重，已成為影響人類健康的重要危險因素之一。與此同時，在世界范圍內，甲狀腺腫瘤的發病率呈上升趨勢，尤其是近十年來，甲狀腺腫瘤的發病人數急劇增加［22］。甲狀腺腫瘤發病人數增加與環境污染因素有直接或間接關系。在美國，每年平均有1 700例甲狀腺腫瘤患者死亡，而新發病例數已達到4．467萬，占內分泌惡性腫瘤患者的95%左右［23］。國內的流行病學調查結果也顯示，隨著環境污染程度的日漸嚴重，甲狀腺腫瘤的發病率也呈逐年上升的趨勢［24］。因此，環境污染，尤其是生化污染中的環境內分泌干擾物（EEDs）對甲狀腺腫瘤發病過程中的作用已越來越受到廣泛的重視。

3 遺傳因素

3．1 家族史 一般而言，有DTC家族史者發生DTC的可能性較無DTC家族史者更大。PTC患者的分布則具有家族聚集性，一級親屬有甲狀腺腫瘤病史是誘發甲狀腺腫瘤的高危因素之一，并且發病率調查結果顯示，一級親屬、二級家屬、一般人群發病率依次呈下降趨勢，親屬血緣關系越低，發病率越低，且下降的幅度有所不同［18］。PTC的發生可能是受多因子、多基因的影響，與其他甲狀腺腫瘤的影響因素相比，遺傳因素可能是PTC較主要的危險因素［25］。因此，遺傳因素也是甲狀腺腫瘤的重要危險因素之一。

3．2 血清免疫學 甲狀腺腫瘤的發生、發展在時間和空間上是以多個原癌基因激活或抑癌基因失活為基礎的多步驟過程，不同的病理類型有其相對特異性的基因改變。T1799ABRAF基因突變是PTC中主要的基因突變，可作為不良影響因子促使 PTC的發生，并且影響預后［20－21］。galectin－3在甲狀腺惡性腫瘤和腫瘤病灶區表達水平較高，而在正常組織中不表達，說明galectin－3可能是免疫細胞學診斷甲狀腺腫瘤潛在的靶標。

4 其他因素

除上述影響因素外，甲狀腺腫瘤的發病率還與社會關系、心理因素等密切相關。工作或生活中的壓力過大、初孕或初育年齡過高、脾氣暴躁、處世態度悲觀等因素都增加了甲狀腺腫瘤的發病風險。而且，上述因素與環境、遺傳等因素協同作用時，可導致甲狀腺腫瘤的發病率進一步增加。由此可見，社會、心理因素無形地損害著人類的健康，應當引起必要的重視。

5 總 結

TSH水平升高、雌激素水平高、輻射暴露、碘攝入過量、家族遺傳史以及社會、心理壓力等均為誘發甲狀腺腫瘤的危險因素。甲狀腺腫瘤作為一種多因素疾病，應充分了解其各種危險因素。隨著甲狀腺腫瘤危險因素研究的逐漸深入，將對甲狀腺腫瘤的診斷、預防和治療提供新思路，對甲狀腺腫瘤治療藥物的研發也具有重大價值。

［1］ Abdul Ksiraj，Hussain AR，Al－Rasheed M，et al．Demethylation of TMS1gene sensitizes thyroid cancer cells to TRAIL－induced apoptosis［J］．J Clin Endocrinol Metab，2011，96（1）：215－224．

［2］ Xing J，Liu R，Xing M，et al．The BRAFT1799Amutation confers sensitivity of thyroid cancer cells to the BRAFFV600Einhibitor PLX4032（RG7024）［J］．Biochem Biophys Res Commun，2011，404（4）：958－962．

［3］ Haymart MR，Repplinger DJ，Leverson CE，et al．Higher serum thyroid stimulating hormone level in thyroid nodule patients is associated with greater risks of differentiated thyroid cancer and advanced tumor stage［J］．J Clin Endocrinol Metab，2008，93（3）：809－814．

［4］ 史良風，關海霞，李玉朱，等．術前血清促甲狀腺素水平與甲狀腺結節良惡性關系的研究［J］．中華內分泌代謝雜志，2010，26（3）：213－214．

［5］ Carayon P，Thomas－Morvan C，Castanas E，et al．Human thyroid cancer：membrane thyrotropin binding and adenylate cyclase activity［J］．J Clin Endocrinol Metab，1980，51（4）：915－920．

［6］ Samadi A，Loo P，Mukerji R，et al．A novel HSP90modulator with selective activity against thyroid cancers in vitro［J］．Surgery，2009，146（6）：1196－1207．

［7］ 劉翔，高明．促甲狀腺素抗氧化傳導通路與甲狀腺乳頭狀癌侵襲力的關系［J］．中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2009，44（4）：287－291．

［8］ Hoelting T，Coretzki PE，Duh QY．Follicular thyroid cancer cells：a model of metastatic tumor in vitro（review）［J］．Oncol Rep，2001，8（1）：3－8．

［9］ Kebebew E，Klark OH．Differentiated thyroid cancer："complete"rational approach［J］．World J Surg，2000，24（8）：942－951．

［10］馬俊峰，唐波，李鐵漢，等．促甲狀腺激素抑制療法在分化型甲狀腺癌治療中的作用［J］．中國普外基礎與臨床雜志，2009，16（5）：348－355．

［11］陳禹存．甲狀腺癌相關危險因素的1∶1配對病例對照研究［D］．大連：大連醫科大學，2010．

［12］Tucker MA，Boice JD Jr，Hoffman DA．Second cancer following cutaneous melanoma and cancers of the brain，thyroid，connective tissue，bone，and eye in Connecticut，1935－82［J］．Natl Cancer Inst Monogr，1985，20（68）：161－189．

［13］Meinhold CL，Ron E，Schonfeld SJ，et al．Nonradiation risk factors for thyroid cancer in the US radiologic techologists study［J］．Am J Epidemiol，2010，171（2）：242－252．

［14］Mihailescu DV，Schneder AB．Size，number，and distribution of thyroid nodules and the risk of malignancy in radiation－exposed patients who underwent surgery［J］．J Clin Endocrinol Metab，2008，93（6）：2188－2193．

［15］Dal Maso L，Bosetti C，La Vecchia C，et al．Risk factors for thyroid cancer：an e pidemiological review focused on nutritional factors［J］．Cancer Causes Control，2009，20（1）：75－86．

［16］Sigurdson AJ，Ronckers CM，Mertens AC，et al．Primary thyroid cancer after a first tumour in childhood（the Childhood Cancer Survivor Study）：a nested case－control study［J］．Lancet，2005，365（9476）：2014－2023．

［17］Baker SR，Bhatti WA．The thyroid cancer epidemic：is it the dark side of the CT revolution［J］．Eur J Radiol，2006，60（1）：67－69．

［18］Horn－Ross PL，Morris JS，Lec M，et al．Iodine and thyroid cancer risk among women in a multiethnic population：the Bay Area Thyroid Cancer Study［J］．Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2001，10（9）：979－985．

［19］呂艷艷，朱本章．碘攝入和甲狀腺發病率［J］．國外醫學：醫學地理分冊，2008，29（1）：33－34．

［20］Guan H，Ji M，Bao R，et al．Association of High Iodine Intake with the T1799ABRAF mutation in papillary thyroid cancer［J］．J Clin Endocrinol Metab，2009，94（5）：1612－1617．

［21］Teng W，Shan Z，Teng X，et al．Effect of iodine intake on thyroid diseases in China［J］．N Engl J Med，2006，354（26）：2783－2793．

［22］McNeil C．Annual cancer statistics report raises key questions［J］．J Natl Cancer Inst，2006，98（22）：1598－1599．

［23］Jemal A，Siegel R，Xu J．Cancer statistics，2010［J］．CA Cancer J Clin，2010，60（5）：277－300．

［24］敖小鳳，高志紅．甲狀腺癌流行現狀研究進展［J］．中國慢性病預防與控制，2008，16（2）：217－219．

［25］朱虔兮，邊建超，沈強，等．遺傳因素在乳頭狀甲狀腺癌發生中的作用［J］．中國預防醫學雜志，2004，5（5）：321－323．