糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退癥的研究進展＊

高 娟 綜述，蘇 恒審校（云南省第一人民醫院內分泌代謝病科，云南昆明 650032）

糖尿病及甲狀腺疾病均是常見的內分泌代謝性疾病，糖尿病患者合并甲狀腺疾病的發病率較健康人群高4．8%～31．4%［1］。1型糖尿病（T1DM）患者易合并自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）的機制與二者享有共同的遺傳易感基因HLADR3、CTLA4、PTPN22有關［2］。2型糖尿病（T2DM）患者甲狀腺疾病發病風險增高的機制尚不清楚，可能與T2DM患者存在一定程度的免疫系統異常有關。亞臨床甲狀腺功能減退癥（以下簡稱亞臨床甲減）是最常見的甲狀腺疾病，發病率為4．3%左右。多項研究顯示，T2DM患者合并亞臨床甲減的發病率可高達10．7%～22．4%，且女性患者發病率高于男性［3－4］。亞臨床甲減可影響糖尿病患者體內糖、脂代謝，胰島素抵抗程度及心血管疾病發病風險，并可能與糖尿病微血管并發癥的發生有關。本文就糖尿病合并亞臨床甲減的研究進展進行綜述。

1 亞臨床甲減對糖尿病患者糖代謝的影響

甲狀腺激素是一種重要的胰島素拮抗激素，對胰島素的作用具有雙重影響，既可以加快胰島素降解，同時又可以改變機體對胰島素的敏感性。此外，游離三碘甲狀腺原氨酸可刺激小腸黏膜細胞刷狀緣的低親和力轉換系統，促進葡萄糖進入小腸上皮，游離甲狀腺素則可加速腸道中葡萄糖磷酸化反應，游離三碘甲狀腺原氨酸和游離甲狀腺素的聯合作用使腸道對葡萄糖的吸收進一步加快。外周血中甲狀腺激素的增多或減少均會影響機體的葡萄糖代謝。發生甲狀腺功能減退癥（以下簡稱甲減）時，由于甲狀腺激素水平降低，機體腸道對葡萄糖的吸收減慢，同時體內胰島素降解減慢、腎臟清除率降低，可引起血糖及糖耐量水平降低［2］。關于甲減患者體內胰島素敏感性的變化目前尚存在爭議。Maratou等［5］研究了甲減及亞臨床甲減患者體內胰島素抵抗水平，發現甲減及亞臨床甲減患者體內均存在不同程度的胰島素抵抗。Ambrosi等［6］的研究發現，促甲狀腺激素（TSH）水平與空腹胰島素、胰島素抵抗水平呈正相關。其機制可能為脂肪組織中存在甲狀腺激素受體，TSH水平增高可能引起前炎性反應性細胞因子釋放增多，進而引起C反應蛋白水平升高，由此介導炎性反應的發生，從而引起高胰島素血癥和胰島素抵抗。國內學者進行的一項橫斷面調查顯示，代謝綜合征患者外周血TSH水平明顯高于健康者，認為TSH水平增高可能是代謝綜合征的危險因素之一；校正性別、年齡、體質量指數后，血清TSH水平與穩態模型胰島素抵抗指數或血糖水平無相關性［7］。Erdogan等［8］的研究顯示，與健康者相比，甲減患者和亞臨床甲減患者合并代謝綜合征的發病率增高，但患者組穩態模型胰島素抵抗指數及血糖水平與健康對照組相近。TSH對影響糖代謝的確切機制尚待研究證實。由于亞臨床甲減對糖尿病患者血糖、胰島素及胰島素抵抗的影響尚不明確，因此，合并亞臨床甲減的糖尿病患者是否需要接受左旋甲狀腺素片（LT4）替代治療也無定論。國內有研究顯示，T2DM合并亞臨床甲減患者空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白水平明顯低于甲狀腺功能正常的T2DM患者，且上述指標與TSH水平呈顯著負相關，提示亞臨床甲減可能有益于T2DM患者體內糖代謝的控制［9］。給予合并亞臨床甲減的DM患者LT4治療6月后，其空腹胰島素、糖化血紅蛋白、C反應蛋白及空腹、餐后血糖水平明顯下降，提示針對亞臨床甲減的治療可能有利于DM患者胰島素敏感性的改善及血糖代謝的控制。

2 亞臨床甲減對糖尿病患者脂代謝的影響

甲狀腺激素可以通過多種途徑影響血脂的合成及代謝。甲減患者總膽固醇（TC）水平顯著升高，是動脈粥樣硬化性心血管疾病的獨立危險因素之一。目前關于亞臨床甲減患者血脂譜的研究結論不一，一般認為亞臨床甲減常伴有TC、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）增高及高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）降低。有研究證實，與甲狀腺功能正常的T2DM患者相比，合并亞臨床甲減的T2DM患者，LDL－C、三酰甘油（TG）水平顯著增高，HDL－C水平顯著降低，頸動脈內膜中層厚度明顯增加，并因此增加了T2DM患者繼發動脈粥樣硬化及血栓性疾病的風險［10］。也有研究顯示，亞臨床甲減患者與甲狀腺功能正常者相比，TC、TG、HDL－C水平差異并無統計學意義［11］。國內王蓓蓓等［12］發現亞臨床甲減患者HDL－C水平明顯低于甲狀腺功能正常者（P＜0．05），校正年齡、性別、體質量指數后，該差異仍存在，但沒有發現其他血脂成分之間存在差異（P＞0．05）。亞臨床甲減患者血清TSH水平與TC之間具有線性相關性，TC水平隨TSH增高而增高，血清TSH水平每增加1．0mU／L，女性患者血清TC水平上升0．09mmol／L，男性患者則上升0．16mmol／L，且LDL－C水平與TSH之間亦有類似關系。關于LT4替代治療對亞臨床甲減患者血脂影響的研究顯示，LT4替代治療可以輕度降低TC和LDL－C水平，但HDL和TG水平的變化差異無統計學意義（P＞0．05），且TC的基線水平越高，LT4替代治療后其下降程度越顯著［13］。

3 亞臨床甲減對糖尿病患者血管并發癥的影響

3．1 大血管并發癥 多項研究表明，亞臨床甲減是動脈粥樣硬化和心肌梗死的獨立危險因素。吳景程等［3］對382例T2DM患者的臨床資料進行回顧性分析，結果發現，合并亞臨床甲減的T2DM患者心血管疾病發病率高于未合并亞臨床甲減的T2DM患者。Chen等［14］對T2DM患者進行的前瞻性研究也表明，與甲狀腺功能正常的T2DM患者相比，合并亞臨床甲減的T2DM患者發生心血管事件的風險增大。Ochs等［15］關于亞臨床甲減對心血管事件影響的Meta分析證實，亞臨床甲減是心血管疾病的獨立危險因素；進一步分析發現，亞臨床甲減與心血管疾病發病風險的關系和甲狀腺功能異常程度有關，TSH＞10mU／L的患者心血管疾病發病風險增高，但TSH為5～10mU／L的患者，其心血管疾病發病風險并未明顯增加。亞臨床甲減可通過多種機制增加T2DM患者繼發心血管疾病的風險。一方面，亞臨床甲減可能通過誘導脂質代謝異常、增加超敏C反應蛋白和同型半胱氨酸水平、加重凝血纖溶系統紊亂、損傷內皮細胞等機制促進動脈粥樣硬化的形成，增加心血管疾病發病風險。另一方面，亞臨床甲減患者體內存在輕微但持久的甲狀腺激素不足，可能影響心臟的收縮和舒張功能。亞臨床甲減患者運動狀態下的心肌收縮功能減退，安靜狀態下的心臟等容舒張時間延長，A峰增高，舒張早期與晚期二尖瓣血流速度比下降，心肌舒張功能受損。此外，亞臨床甲減還可以通過抑制心肌細胞肌漿網的鈣泵活性，直接損傷左心室舒張功能及收縮功能。

糖尿病足是T2DM主要的大血管并發癥之一，其病理生理機制與下肢血管病變、神經病變和感染密切相關。亞臨床甲減是糖尿病足的重要危險因素，且獨立于性別、年齡、糖尿病病程、體質量指數、血壓、血糖和血脂水平等因素［16］。亞臨床甲減增加T2DM患者糖尿病足發病風險的可能機制包括：（1）亞臨床甲減可導致血脂紊亂、高血凝狀態、血流動力學及內皮功能異常和下肢血管動脈粥樣硬化形成；（2）甲減患者周圍神經病變的發病率為10%～70%，且病變累及下肢神經時，可增加糖尿病足的發病風險。此外，有研究表明，亞臨床甲減患者存在一定程度的認知功能障礙，也可能增加了糖尿病足的發病風險［17］。

甲減導致高血壓的機制與全身血管阻力增加有關，近年來有研究發現，亞臨床甲減也可能導致血壓水平的升高。中國醫科大學內分泌研究所進行的一項大規模流行病學調查結果顯示，亞臨床甲減可以增加高血壓的發病風險［18］。亞臨床甲減影響血壓的確切機制尚不十分清楚，可能的機制包括：（1）亞臨床甲減通過影響心輸出量、外周血管阻力、腎臟血流動力學、鈉的內穩態、血管內皮功能、腎素－血管緊張素－醛固酮系統等，導致高血壓的發生；（2）亞臨床甲減患者體內存在的血液高凝狀態、血黏度增加、血脂異常等因素與高血壓的發病風險增加有關；（3）血壓鹽敏感性也被認為是誘發高血壓的關鍵因素，亞臨床甲減誘發高血壓與其可導致血壓鹽敏感性增加有關。一項納入15篇有關亞臨床甲減與收縮壓水平關系研究文獻的Meta分析顯示，亞臨床甲減和收縮壓水平升高具有顯著相關性［19］。LT4替代治療以預防和治療亞臨床甲減患者繼發高血壓的作用機制還有待進一步的研究。

3．2 微血管并發癥 糖尿病視網膜病變和糖尿病腎病是糖尿病主要的微血管并發癥，其發生、發展與遺傳、糖尿病病程、血糖及血壓控制水平等因素有關。近年來的研究顯示，亞臨床甲減可能與糖尿病腎病及視網膜病變有關。Chen等［14］的研究顯示，T2DM合并亞臨床甲減的患者較甲狀腺功能正常的T2DM患者具有更高的糖尿病腎病發病風險（70．7%vs 46．7%），視網膜病變發病風險的比較差異則沒有統計學意義（P＞0．05）。吳景程等［3］的研究也顯示，亞臨床甲減是糖尿病腎病的重要危險因素，且獨立于性別、年齡、糖尿病病程、原發性高血壓、體質量指數和血脂等其他危險因素。與Chen等［14］的研究相似，吳景程等［3］也未發現亞臨床甲減可增加糖尿病視網膜病變發病風險。但也有研究發現，合并亞臨床甲減的糖尿病患者發生嚴重視網膜病變的風險高于甲狀腺功能正常的糖尿病患者（P＜0．05），在校正年齡、性別、糖尿病病程、糖化血紅蛋白、體質量指數、血壓和LDL－C后，亞臨床甲減仍與糖尿病視網膜病變發病風險具有相關性［20］。正常的甲狀腺激素水平對維持腎臟的生理功能具有重要作用，甲狀腺激素不足可引起心輸出量減少、外周血管阻力增加和腎內血管收縮，使腎臟有效血流量降低，導致腎小球濾過率及肌酐清除率下降。與甲狀腺功能正常者相比，甲減患者的肌酐清除率降低約1／3。合并亞臨床甲減的糖尿病患者尿清蛋白及尿清蛋白排泄率高于甲狀腺功能正常的糖尿病患者（P＜0．05），且升高程度與TSH水平呈正相關［14］。甲減患者LT4替代治療3個月即可使其腎功能得以明顯改善。然而，Chen等［14］的研究結果顯示，T2DM合并亞臨床甲減患者經激素替代治療后，其腎病發病風險并無明顯改善。因此，甲狀腺素治療是否對亞臨床甲減合并糖尿病腎病的患者有益，還需要大規模的前瞻性研究證實。

4 小 結

越來越多的證據顯示，糖尿病患者的亞臨床甲減發病率高于健康人群，亞臨床甲減可能影響糖尿病患者血糖、血脂代謝和胰島素敏感性，誘發大血管及微血管并發癥。美國糖尿病學會指出，T1DM初診患者應常規篩查甲狀腺功能及甲狀腺相關抗體，且甲狀腺功能正常者也應定期（1～2年）復查TSH［21］。T2DM患者是否也應進行亞臨床甲減篩查尚未達成共識，是否需要常規接受LT4替代治療亦無定論。英國甲狀腺學會則建議僅對疑似存在自身免疫性疾病的T2DM患者進行甲狀腺功能測定［22］。也有學者認為，對于50～55歲的高危人群，尤其是伴有提示性癥狀、自身抗體滴度增高或血脂水平異常者，應進行甲狀腺功能篩查［2］。總之，進一步開展糖尿病合并亞臨床甲減的臨床和流行病學研究，提出符合中國人群特點的篩查和治療策略，對于提高糖尿病患者的代謝控制率，延緩糖尿病血管并發癥的發生、發展具有重要意義。

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